心衰标记物是心力衰竭（HF）诊断管理中的重要工具，近期证据显示，生物标志物可以为心衰管理提供额外的价值，降低患者死亡及住院风险。在近期召开的相关会议上，来自阜外华中心血管病医院的张静教授为现场医师阐述了心力衰竭标记物的临床应用价值。
常用的心衰标记物在临床中的应用
临床中常见的心衰标记物有利钠肽（NPs）、高敏心肌肌钙蛋白（hs-cTn）、中性粒细胞明胶酶相关脂质（NGAL）、可溶性ST2（sST2）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）和胱抑素（CysC）等。利钠肽家族成员众多，血心钠肽（ANP）由心房分泌，脑钠肽（BNP）由心室分泌，C型利钠肽（CNP）由血管内皮分泌（Figure 1）。在心衰诊断领域中研究比较广泛的是脑利钠肽（BNP）和N末端脑钠肽前体（NT-pro BNP），两者由BNP原（Pro BNP）裂解形成（Figure 2）。BNP和NT-pro BNP在临床应用中有很多区别：BNP半衰期较短（18~22分钟），有生物活性，主要通过外周循环清除，诊断界值基本固定；而NT-pro BNP半衰期较长（60~120分钟），无生物活性，主要通过肾脏代谢，诊断界值受年龄等因素影响。
Figure 1
利钠肽家族成员的分子结构及来源
Figure 2
Pro BNP裂解形成NT-pro BNP和BNP
高敏心肌肌钙蛋白（hs-cTn）被多项研究证实在慢性心力衰竭（CHF）患者血浆中水平增高，并与不良预后独立相关。Hs-cTn在大部分门诊慢性心衰患者呈增高趋势，在判断预后方面可能优于NT-pro BNP。美国心脏协会（AHA）在2017年的HF管理指南中推荐对心衰患者常规检测cTn，用于改善HF患者危险分层，急性失代偿性心衰患者入院时检测利钠肽和/或心脏肌钙蛋白水平有助于预后评估（Ⅰ，A）。
NGAL正常表达于中性粒细胞、肝实质细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞等。在HF时肾灌注受损易诱发肾外髓缺氧损伤和肾小管缺氧损伤，导致NGAL升高，而评估NGAL的水平可用于检测HF患者的肾功能变化，NGAL参与肾功能衰竭、心功能衰竭、动脉粥样硬化等多种病理过程。
可溶性肿瘤生长抑制因子-2（sST2）血浆水平升高是CHF患者全因死亡及心血管死亡的独立危险因素，可应用于CHF的危险分层。sST2的血浆水平不受年龄、肾功能及体质量指数等个体因素的影响。美国心脏协会和欧洲心脏协会的指南推荐ST2应用于预测急性心力衰竭（AHF）和慢性心力衰竭（CHF）患者的预后（Ⅱb类推荐）。在AHF中，ST2与利钠肽同时增加较其单独增加具有更高的预测价值（Figure 3）。
Figure 3
ST2与利钠肽同时增加在AHF中的预测价值
高敏C反应蛋白（hs-CRP）是心衰临床事件发生的重要预测因子，也是心衰等心血管疾病的独立危险因素。hs-CRP作为炎症指标，在心衰的病理进程中扮演着双重角色：一是反映心衰的损伤程度；二是作为参与者，过度的炎症被激活损伤机体自身，但并不是自发的。
胱抑素C（CysC）是反映肾脏功能的一种内源性标记物，是慢性肾脏疾病导致心血管事件发生的强有力预测指标之一。既往研究发现，CysC表达水平可有效预测心力衰竭的发生，特别是射血分数降低型心力衰竭，CysC水平可有效区分心衰的类型和严重程度。
心衰合并肾功能不全的临床研究及发生机制
ADHERE登记资料显示，107,920例急性失代偿性心力衰竭患者中，几乎没有肾功能正常者，血清肌酐（Scr）＞176.8μmol/L者占30%，内生肌酐清除率（Ccr）越低死亡率越高。住院后肾功能恶化的程度更能显示预后，慢性心衰患者中肾功能不全的发生率约25%。心衰合并肾功能不全的可能发生机制包括：（1）年龄及退行性变：心肌细胞萎缩；血管内皮功能失调；心脏对神经内分泌调节减弱；（2）共同的基础性疾病：高血压、糖尿病和动脉硬化；（3）血流动力学异常：心排血量减少、低灌注；体循环淤血、肾淤血；（4）神经内分泌异常：交感神经及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，血管紧张素Ⅱ水平增高导致肾小球硬化和肾功能损害。
肾功能障碍预示HF患者预后不良、住院时间长、死亡率高和再住院率高。PRIME-2研究提示，肾小球滤过率（GFR）＜44ml/min比GFR＞76ml/min的患者死亡率高4倍（RR 2.85，p＜0.0001），肾功能障碍与射血分数相比是预示死亡的更强因素。PRAISE研究提示，心肾综合征伴利尿剂拮抗者死亡、猝死、泵衰竭者调整的危险比值（RR）分别为1.37（p=0.004），1.39（p=0.042），1.51（p=0.034）；血肌酐升高0.3mg/dl者，30%患者住院死亡率增加6倍，住院日延长＞10天增加3倍。
心衰合并肾功能不全时心衰标记物的应用
心肾综合征（CRS）是指心脏或肾脏对另一器官的功能异常不能代偿时，互为因果，形成恶性循环，最终加重心脏和肾脏功能的共同损害和衰竭。肾功能不全时，由于心房内压力和体循环压力升高、心室重塑、经肾脏清除以及排泄减少，血浆BNP水平可能升高。但由于BNP主要通过外周途径代谢，经肾脏排泄仅有微弱作用，因此肾功能对BNP浓度的影响相对较小。有研究指出，终末期肾功能衰竭患者的血浆BNP水平在正常范围，仅在合并心肌肥厚时升高。此外，虽然血液透析并不能清除血浆BNP，但透析后血浆BNP水平可下降15%~30%。众多研究表明，肾功能不全对NT-pro BNP的影响要大于BNP。
在急性失代偿HF患者中，NGAL可预测肾功能恶化的发展，改善HF患者的临床预后。Figure 4显示了不同浓度的NGAL水平与肾功能损害的关系，临床医师可据此采取不同的干预措施。胱抑素C能够反映肾脏功能，可对没有或轻度肾功能不全的患者提供预测信息，且不受年龄、性别和肌肉数量的影响，在肾小球滤过率轻度下降时，比肌酐更敏感。
Figure 4
NGAL浓度水平与肾功能损害的对应关系
总 结
心衰标记物在心衰的预防、诊断及鉴别诊断、危险分层、治疗效果及预后评估中具有重要的临床应用价值。心衰合并肾功能不全时，应选择合理的心衰标记物，以提高早期诊断率及诊断准确性。
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