临床综述 l NRE 2020
饮食和运动用于
2型糖尿病预防和治疗
编译：张晶/陈康
CK经典文献翻译组
张晶 简介
天津市北辰医院 内分泌科
观察性研究和随机试验的证据表明，在遗传易感人群中，糖尿病前期和2型糖尿病（T2DM）可以与体重（即脂肪）增加同时发生。因此，研究表明，减重可以以剂量依赖性方式减缓T2DM。作为强化管理计划的一部分，通过限制热量实现约15 kg的体重减轻，进而减缓约80％的T2DM（肥胖伴T2DM）。然而，长期减重仍是一项挑战。肥胖和T2DM与大脑中葡萄糖摄入减少有关，从而削弱了饮食中碳水化合物的饱腹感；因此，限制碳水化合物摄入可能有助于保持体重减轻并最大限度地提高新陈代谢。同样，由于热量限制和体重减轻相结合，增加体力活动和健身也是T2DM缓解的重要因素。初步研究表明，利用预处理血糖状态对患者进行分层的精确饮食管理方法可以帮助优化关于碳水化合物、脂肪、膳食纤维的饮食建议。这种方法可能有助于改善减重维持和血糖控制。未来的研究应侧重于更好地了解个体对饮食治疗的反应，并将这些发现转化为临床实践。
要点
研究表明，体重减轻可以剂量依赖性方式缓解2型糖尿病（T2DM）。
在T2DM和肥胖症患者中，通过包括限制热量摄入在内的强化管理计划，可实现〜15 kg体重减轻，进而可使〜80％患者缓解T2DM进展。
强化生活方式干预的人，长期保持减重和代谢健康具有挑战性。
限制碳水化合物摄入可能有助于保持体重减轻并最大限度增加代谢益处。
当限制热量摄入和重肥相结合时，增加体力活动和健身是T2DM缓解的重要因素。
初步工作表明，预处理血糖状态可用于对患者进行分层，以优化饮食建议。
简介
全球成人2型糖尿病（T2DM）患病率已从2000年的约1.5亿人增加到2019年的4.5亿人，预计到2045年将增加至约7亿人(IDF Diabetes Atlas 9th edn . International Diabetes Federation, 2019))。遗传和生活方式的习惯（例如高糖饮食和久坐的生活方式）可能会产生诱发影响，因为在不同种族和/或种族背景的人群中，T2DM发生率不同(Diabetes Care 42, 2211–2219 (2019))。此外，肥胖的程度可能会影响T2DM的发生风险。例如，T2DM的患病率与BMI的升高而成比例地增加； 然而，即使体重在正常范围内的人也可能发生这种疾病。体内脂肪组织的过量积聚会对几乎所有生理功能和器官系统产生负面影响，并增加心脏代谢疾病发生的风险(Am. J. Clin. Nutr. 110, 533–539 (2019))。大量的前瞻性研究表明，随着时间的推移，体重增加会显著增加T2DM的发病率(N. Engl. J. Med. 341, 427–434 (1999))（图1）。同样，从正常BMI的上限（25 kg / m2）到肥胖的下限（30 kg / m2），BMI增加5kg / m2， T2DM相关的死亡风险增加两倍以上（Lancet373, 1083–1096 (2009)）。但是，有证据清楚地表明，在临床肥胖诊断之前，T2DM的发生风险随BMI的升高而增加（Diabetes Care 17, 961–969 (1994)；Ann. Intern. Med. 122, 481–486(1995)；N. Engl.J. Med. 345, 790–797 (2001)）。
图1 体重增加与2糖尿病发生风险
体重增加与糖尿病前期及2型糖尿病进展之间紧密联系的机制尚不十分清楚；然而，远在T2DM诊断之前，体内脂肪的过度积累会增加胰岛素抵抗力，并引起其他细微的代谢变化（Am.J. Med. 122, S37–S50 (2009)）。例如，肥胖与进入循环中的脂肪酸释放增加，肌肉、肝脏和脂肪组织中胰岛素敏感性降低，脂肪组织和肝脏中脂肪堆积过多（PLoS One 12, e0172921 (2017)）以及其他器官(例如，胰腺和骨骼肌)中脂肪堆积过多（DiabetesMetab. Syndr. Obes. 12, 623–636 (2019)）有关; 这些代谢改变甚至可能在葡萄糖动态平衡异常出现之前发生。在T2DM自然病程的早期，与脂肪堆积相关的代谢改变伴随着空腹和餐后高血糖（即糖尿病前期）逐渐且仅轻微的增加，这是由于胰腺胰岛素分泌（高胰岛素血症）的代偿性增加所致，这有助于掩盖胰岛素抵抗的影响并维持正常的血糖控制（Lancet 373, 2215–2221 (2009)；Diabetes 53 (Suppl.3), 16–21 (2004)）(图2)。然而，最终β细胞开始衰竭，胰岛素分泌不再能跟上对胰岛素需求的增加；因此，空腹和餐后血糖浓度进一步升高，T2DM随之诊断 （图2）。身体脂肪增加与T2DM之间的密切关系引出了“糖尿病”的内涵，这凸显了许多T2DM患者超重或肥胖的事实，并强调了需要综合治疗策略的必要性（Obes. Rev.1, 57–59 (2000)；Obes. Facts 10, 483–492 (2017)）。
图2 糖尿病前期和T2DM的自然进程
本文重点介绍了大型随机临床试验-提供了证据-以饮食为基础的生活方式诱导的体重减轻可以缓解T2DM进展，以及来自较小、控制良好和机制研究的结果。本文考虑饮食中宏营养成分的作用，包括碳水化合物的质量和/或限制。本文还将讨论结果表明，与饮食诱导的体重减轻相结合，体育运动可以促进T2DM的缓解。最后，总结结一些初步的究结果，糖尿病前期患者可以根据代谢状况进行分层，优化饮食结构以长期维持体重减轻，从而预防进展为T2DM。
体重控制以治疗T2DM
研究一再表明体重控制对T2DM16管理的重要性。来自瑞典肥胖受试者研究18和斯堪的纳维亚肥胖手术登记19的数据表明，肥胖手术2年后，分别有72%和58%的T2DM患者症状完全缓解。同样，接受胰高血糖素样肽1 (GLP1)类似物治疗的T2DM病患者体重减轻，T2DM病缓解的几率(定义为HbA1c ≤6.5%)比安慰剂组高6至10倍（JAMA 314,687–699 (2015)）。然而，减肥手术和药物治疗对葡萄糖代谢都有重要的独立于减肥的作用。例如，GLP1类似物刺激胰岛素分泌，并可能增加外周组织的胰岛素敏感性（Diabetes 63, 3172–3174 (2014)）。此外，某些减肥手术（例如，胃旁路手术和袖状胃切除术）可显著提高餐后GLP1和其他肠促胰素的水平（Diabetes 63, 3172–3174 (2014)）。因此，上述发现无法使研究人员区分体重减轻本身和体重减轻之外的机制对T2DM缓解的影响。
概念证明。仅饮食热量限制引起的体重减轻可通过逐渐减少体内总脂肪、腹腔内脂肪（称为内脏脂肪组织）和肝内脂质含量来呈剂量依赖性地改善身体组成。在患有肥胖和代谢功能异常的非糖尿病个体中，适度饮食诱导的体重减轻（约基线体重的5％）可降低空腹血糖和胰岛素浓度，增加肝脏、脂肪组织和肌肉的胰岛素敏感性，并改善β细胞功能。额外的体重减轻（基线体重的11–16％）可进一步改善肌肉胰岛素敏感性和β细胞功能（随机对照试验：Cell Metab. 23, 591–601 (2016)）。因此，肥胖和T2DM患者的体重减轻逐渐增加（从无变化到基线体重减轻> 14％）与空腹血糖、胰岛素和HbA1c浓度的降低逐渐增加有关；即血糖控制逐步改善（Arch. Intern.Med. 147, 1749–1753 (1987)）。
机制研究表明，肥胖和2型糖尿病患者饮食诱导的体重减轻（6-17 kg）降低了空腹血糖浓度，这主要是由于基础肝脏葡萄糖产生的抑制作用增强（即改善了肝脏胰岛素敏感性）（Diabetes 35, 990–998 (1986)；Diabetes Care21, 687–694 (1998)）。此外，餐后葡萄糖浓度的降低主要是由于增加了对周围葡萄糖摄取的刺激（即改善了肌肉胰岛素敏感性）（Diabetes 35, 990–998 (1986)）。在肥胖症和T2DM患者中进行的几项小型但控制良好的研究表明，在相当短的时间内（1.5-6个月），由于热量限制而诱导的相当大的体重减轻（> 15 kg或基线体重的约15％）可使大多数患者的空腹血糖和HbA1c水平显著降低，这可能会导致这些参数正常化（Clin. Endocrinol. Metab. 61, 917–925 (1985)；Diabet.Med. 32, 1149–1155 (2015)）。
在一项针对11名病程较短的T2DM患者（<4年）的超重或肥胖的机制研究中，通过极低热量饮食（与肝脏和胰腺中脂肪含量减少以及第一阶段胰岛素分泌增加相关），在8周内实现了约15.3 kg的减重（基线体重的15％），并使所有患者的T2DM得到缓解（Diabetologia 54, 2506–2514 (2011)）。这些结果是惊人的，因为证明了减重可以恢复T2DM患者的第一阶段胰岛素分泌，这可能是缓解的一个必要机制。这一假设得到了几项后续试验结果的支持，这些试验评估了饮食干预后5个月至2年间体重减轻对T2DM症状缓解的影响。研究发现，对治疗有反应的患者的特征是，T2DM病程较短，并且体重减轻后第一阶段胰岛素分泌增加；尽管体重减轻相似，但对治疗无反应的患者并未出现这种情况。同样，对治疗有反应的患者中，胰腺脂肪、肝脏脂肪和肝极低密度脂蛋白（VLDL）甘油三酸酯分泌率的降低更为明显，与对治疗无反应的患者相比（CellMetab. 28, 547–556.e3 (2018)；Cell Metab. 31, 233–249(2020)）。
有趣的是，一项研究还报道了一些T2DM，在减重干预后5个月获得缓解，但之后在随访的2年中复发（Cell Metab. 31, 233–249 (2020)）。与持续缓解的患者相比，复发者在5个月至2年的随访中体重增加，胰腺和肝脏的脂肪含量显著反弹，肝脏VLDL甘油三酸酯的分泌率增加，VLDL甘油三酸酯棕榈酸酯的含量增加，且第一阶段胰岛素分泌完全恢复到基线水平。因此，胰腺分泌胰岛素的能力增强和第一阶段胰岛素分泌恢复--换句话说，恢复β细胞功能的能力--已成为减重后T2DM缓解的关键因素。
从这些研究结果来看，尚不清楚对治疗有反应的患者的β细胞恢复是否以因果方式依赖于这些个体异位脂肪蓄积的减少；同样，复发者异位脂肪含量的反弹是否是β细胞功能恢复至基线的原因尚不清楚。β细胞很可能对各种来源的脂质相关损伤和应激有一个阈值(例如，过量的肝脏脂肪和增加的VLDL甘油三酯分泌，更多的循环游离脂肪酸和过量的胰腺脂肪)，这使它们对体重减轻的反应较弱，特别是病程较长的T2DM（Diabetologia 51, 1781–1789 (2008)）。伴随饮食诱导体重减轻患者T2DM的缓解和复发，VLDL甘油三酯棕榈酸酯含量的协同变化突出了一个可能的因果联系，因为棕榈酸(肝脏新生脂肪生成的主要产物)对体外β细胞具有特别的细胞毒性（Cell Metab. 31, 233–249 (2020)）。 这些观察结果支持了此观点，即干预逆转T2DM的最佳时间是在诊断时（Diabet. Med. 36, 308–315(2019)）。尽管如此，低热量干预和全面饮食替代可导致体重大幅下降和血糖控制的显著改善，从而减轻胰岛素负担，即使在长期接受胰岛素治疗的T2DM患者中也是如此（BMJ Open Diabetes Res. Care 8,e001012 (2020)）。
来自大型随机临床试验的证据一些大型随机对照试验报道了通过改变生活方式实现的体重减轻与T2DM缓解之间的关系。例如，Look AHEAD 研究，这是在美国进行的一项多中心前瞻性研究(糖尿病健康行动中，受试者被随机分配到强化生活方式干预组或对照组，前者重点是应用饮食限制(1200-1800kcal/天)联合体力活动(每周175分钟中等强度的体力活动)的生活方式。生活方式干预组的参与者在前4年中比对照组体重减轻更为明显(第1年分别为8.6%和0.7%；第4年分别为4.7%和0.8%；两者均< 0.001)，健康状况增加更大，T2DM缓解率增加6.6倍(部分或完全缓解，分别定义为从满足T2DM标准过渡到糖尿病前期血糖水平或血糖完全正常化，无需T2DM药物治疗)（JAMA 308, 2489–2496 (2012)）。然而，绝对缓解率很低(干预组在第1年为11.5%，第4年为7.3%)，这可能是因为适度的减重已完成、基线时T2DM病程较长(中位数为5年，四分位数范围为8年)，或者甚至是处方饮食的组成（Nutr.Metab. Cardiovasc. Dis. 24, 4–9 (2014)）。虽然强化生活方式干预组的受试者减少了热量摄入，但这主要是通过限制饮食中的脂肪而不是碳水化合物的摄入来实现的；因而，从碳水化合物中获得的能量百分比增加了38%，这可能限制了饮食的功效(见下文)。在随访期间，T2DM病程较短(< 2年)、体重减轻较大(>基线体重的6.5%)和身体状况改善更明显的受试者，其T2DM症状在任何时间缓解的可能性更大。
在糖尿病缓解临床试验（DiRECT）中评估了1-2年间体重减轻与T2DM缓解之间的剂量-反应关系，该试验完全在英国的初级保健机构中进行。患有超重或肥胖且T2DM病程较短（<6年）受试者被随机分为最佳实践护理组（对照组）或结构化体重管理计划，后者包括使用低热量饮食（〜 850 kcal/日）3到5个月，然后逐步导入食物（干预组）（Lancet 391, 541–551 (2018)；Lancet DiabetesEndocrinol. 7, 344–355 (2019)）。干预组的体重减轻明显大于对照组（第一年差异为8.8kg，第二年差异为5.4 kg；P <0.0001）和T2DM缓解率高出几倍（第1年 干预组为46％ vs.对照组4％，第2年干预组为36％ vs.对照组为3％；P均<0.0001）。此外，体重减轻与T2DM缓解患病率之间也显示出明确的剂量反应关系（图3）。在体重减轻≥15 kg的患者中，〜86％和〜70％的患者分别在1年和2年后实现了T2DM的完全缓解。这些结果强调了体重减轻在T2DM缓解中的首要重要性，应将T2DM管理的临床重点从实现血糖控制改善的方法转变为诱导减轻体重的方法以及维持体重减轻的长期管理方案。
应该强调的是，在所有上述饮食试验中，体重减轻主要是指脂肪组织量的减少（Obes.Rev. 15, 310–321 (2014)）。尽管目前尚无发表研究来评估T2DM缓解与脂肪和肌肉减少量的关系，但可以合理地假设，对于给定的体重减轻，任何最小化肌肉组织减少的方法都将优化T2DM治疗的有益效果，因为肌肉负责大多数胰岛素介导的葡萄糖处理，因此是全身胰岛素敏感性的关键决定因素（Diabetes 30, 1000–1007 (1981)；Diabetes 34,580–588 (1985)）。
图3 体重减轻与T2DM缓解
饮食在减重之外的作用
显然，体重减轻量成为治疗T2DM的基石，其重点强调的是能量积累减少及诱导负能量平衡的产生。这种能量减少可以通过减少热量摄入（最常见）来实现，但也可以通过以下方式实现，如减少能量吸收（例如，奥利司他药物减少胃肠道的脂肪吸收）、降低食欲（例如，抑制食欲的药物可减少饥饿感和/或增加饱腹感）、增加能量消耗（例如，通过定期锻炼）或增加体内的能量消耗（例如，某些药物如gliflozins，抑制肾脏中葡萄糖的重吸收，从而增加葡萄糖排泄）（DiabetesCare 43, S1–S212 (2020)）。不同的饮食方式可能具有利于T2DM患者体重减轻的潜力，例如，富含植物脂肪和膳食纤维的地中海饮食(Am. J. Clin. Nutr. 97, 505–516 (2013); Annu. Rev. Nutr. 38, 245–272(2018); BMJ Open. Diabetes Res. Care 5, e000354 (2017))。然而，更重要的是，即使体重减轻量相当，不同的常量营养素饮食(Gastroenterology 136, 1552–1560 (2009))和热量限制水平(DiabetesCare 17, 30–36 (1994))对调节葡萄糖稳态的机制也可能有不同的影响。因此，其他饮食或生活方式因素，不一定与体重减轻的绝对量有关，也可能与改善T2DM患者的血糖控制有关。
其他因素也可能影响（通过饮食干预获得初始缓解后）T2DM的复发率。例如，在Look AHEAD研究中接受强化生活方式干预的患者，在随访的第1-4年发生的体重恢复反映为HbA1c水平的反弹和T2DM缓解率的逐步下降；随访10年，尽管维持适度的减重，该组平均HbA1c已恢复至基线水平（图4a，b）(N. Engl. J.Med. 369, 145–154 (2013))。这种作用可能部分反映了随着年龄的增长而对血糖控制的恶化，但减重后的体重恢复仍然是促使T2DM复发的重要因素。此外，即使最初的体重下降幅度很大且长期维持，T2DM仍有可能复发(JAMA 311, 2297–2304 (2014); Am. J. Med. 97, 354–362 (1994))。这些观察结果表明，某些饮食或生活方式因素参与了T2DM缓解和复发之间的平衡，独立于体重稳态的影响。
图4 2型糖尿病患者强化生活方式干预引起的长期变化
限制碳水化合物摄入。在没有热量限制和随之而来的体重减轻的情况下，改变饮食中宏营养素的摄入量可以明显改善T2DM患者的血糖控制和代谢危险因素。例如，控制良好的饮食研究表明，将饮食中的碳水化合物从占总热量的54％减少至31％，同时以等能量方式增加脂肪和蛋白质含量以保持相同的总能量摄入量，T2DM患者的餐后血糖变异（P <0.0001）和胰岛素反应（P <0.001）分别显著降低约〜14％和〜22％，即使仅在1-2天后（Br. J. Nutr. 119, 910–917 (2018)）。在肥胖和T2DM患者中，类似的减少碳水化合物的饮食（从总热量的50％到30％）可在6周后降低空腹血糖浓度（P <0.05）和HbA1c水平（P<0.001），即使在没有明显体重减轻的饮食情况下（即纯白喂养），仍可显着降低肝脏（P <0.01）和胰腺（P <0.05）的脂肪含量（Diabetologia 62, 2066–2078(2019)）。基于这些观察，假设异位脂肪沉积、肝脏VLDL分泌和第一阶段胰岛素分泌的变化与体重减轻诱导的T2DM缓解具相关性（Lancet Diabetes Endocrinol. 7,726–736 (2019)；Cell Metab. 28, 547–556.e3 (2018)；Cell Metab. 31, 233–249 (2020)），人们则容易推测出限制碳水化合物饮食对β细胞功能具有益作用。例如，限制碳水化合物摄入（特别是简单的碳水化合物）将下调肝脏脂肪从头合成途径并减少VLDL甘油三酸酯棕榈酸酯生成，如在动物模型和人类体内的一系列研究所示（Eur. J.Clin. Nutr. 53 (Suppl. 1), 53–65 (1999)）。反过来，这种作用可以减轻胰岛β细胞的细胞毒性应激，因为体外和离体模型的结果表明棕榈酸可能是最具β细胞毒性的饱和脂肪酸（Cell Metab. 31, 233–249 (2020)）。
的确，关于低碳水化合物饮食的随机试验和荟萃分析的结果并不完全一致（Diabet. Med. 33, 148–157 (2016)），这可能是因为总能量摄入和宏营养成分的变化，以及研究与体重维持和减重干预措施的结合。在一项荟萃分析中，T2DM患者的饮食中以脂肪代替碳水化合物，同时保持蛋白质摄入量固定，可小幅但显著降低餐后葡萄糖和胰岛素水平，而这独立于能量限制和体重变化（Br. J. Nutr. 119, 910–917 (2018)）。类似的，另一项荟萃分析表明，低碳水化合物饮食（用蛋白质或脂肪代替碳水化合物，或二者结合，主要与热量限制相结合）可引起HbA1c的明显降低，与高碳水化合物饮食相比（〜0.34百分点或3.7mmol/mol的差异， 3-6个月后，P = 0.02），即使体重减轻相同（Diabetes Res. Care 5, e000354 (2017)）。重要的是，血糖控制的改善随碳水化合物限制的程度而增加。但是，这些有益作用在干预12个月后不再明显47，可能是因为对碳水化合物摄入限制维持的逐渐减低。值得注意的是，其他荟萃分析未发现较低的碳水化合物摄入量对T2DM患者的血糖控制有明显的益处（Diabet. Med. 33, 148–157(2016)；Diabetes Care 32, 959–965 (2009)）。有几个因素可能会混淆这些比较，例如低碳水化合物饮食和高碳水化合物饮食的定义、干预的持续时间和强度、被替代的碳水化合物的类型（例如，简单或复杂）以及食品的总体“质量”（例如食物来源和加工程度）（Curr. Diab Rep. 18, 128 (2018)；BMJ 361,k2234 (2018)；JAMA Intern. Med. 180, 513–523 (2020) ）。血糖指数和饮食的血糖负荷与罹患T2DM的风险密切相关，独立于体重和体脂的变化。因此，血糖指数和饮食负荷控制可能在T2DM的管理中起到重要作用（Nutrients 11, 1280 (2019)；Nutrients 11,1436 (2019)）。
肥胖和T2DM与大脑对外周高糖血症的葡萄糖反应减弱（即脑内葡萄糖水平升高的减弱）相关（JCI Insight 2, e95913 (2017)）。另外，脑内葡萄糖水平与自我报告的饱腹感及（实际的）饱腹感直接相关。因此，这些观察结果可能对饮食中碳水化合物的数量和类型的摄食行为具有重要影响。在T2DM中，由于对简单和/或精制碳水化合物（即脑内血糖水平）的主要饱腹感信号减弱，而对蛋白质和脂肪释放的其他饱腹感信号（例如，胆囊收缩素，GLP1和肽YY）可能更相关（Eur. J. Clin. Nutr. 72, 1300–1304 (2018)）。因此，通过控制饮食中的营养成分以控制T2DM患者的食物摄入非常重要。
应该强调的是，限制碳水化合物不应包括限制膳食纤维和全谷类食物，因为它们在大肠中由肠道微生物群进行发酵有可能产生短链脂肪酸(SCFAs)，如醋酸盐，而这可能会增加某些动物模型中所示的饱腹感（Nat.Commun. 5, 3611 (2014)；Nature 534, 185–187 (2016)）。此外，对来自952名个体的全基因组基因分型、肠道宏基因组测序和粪便SCFA数据的孟德尔随机化分析表明，口服葡萄糖耐量试验后肠内SCFA丁酸盐的产生与胰岛素反应增加之间存在因果关系，且肠道产生或吸收SCFA丙酸盐的异常与T2DM风险增加之间存在联系（Am. J. Clin. Nutr. 111,1079–1086 (2020)；Nat. Genet. 51, 600–605 (2019)）。总之，在不减少总能量摄入的情况下，有针对性地限制某些饮食碳水化合物可以提供一种替代热量限制的方法，以获得和维持T2DM病患者的代谢益处。此外，限制碳水化合物摄入的纯白饮食干预可能对肥胖程度较低的患者特别有益，这些患者主要为不易坚持限制热量的饮食（Intern. Med. 53, 13–19 (2014)）或基线代谢紊乱较明显（DiabetesCare 37, 2909–2918 (2014)）。
体育活动的重要性
定期锻炼对T2DM的管理至关重要。许多研究表明，在T2DM患者中，单独或以各种组合(不改变饮食)进行的渐进式有氧和阻力运动训练对身体成分(例如，减少全身脂肪和内脏脂肪组织)、心脏代谢风险因素(例如，改善血脂水平和血压)尤其是对调节葡萄糖稳态的机制(例如，改善胰岛素敏感性和降低HbA1c)具有多种益处（Diabetes Metab. Res. Rev. 30(Suppl 1), 13–23 (2014)））。定期运动对T2DM患者的所有上述影响可以独立于伴随的体重变化（即体重减轻）（JAMA 286, 1218–1227 (2001).；lications in type 2 diabetic patients: a meta- analysis.Diabetes Care 29, 2518–2527 (2006)；Diabetes Care 28, 1295–1302 (2005)）。此外，这些影响的程度取决于训练的总量（总能量消耗），而非运动持续时间或强度，通常可与更常规的治疗相当（例如，胰岛素疗法和口服降糖药）（Arch. Intern. Med. 170, 1794–1803 (2010)）。但是，现有证据表明，在没有任何有助于热量限制和减重的饮食建议的情况下，仅运动训练并不能轻易缓解大多数的T2DM（Diabetes Care 28, 1295–1302 (2005)；Diabetes Care 35, 1347–1354 (2012)）。
MalmÖ可行性研究主要关注体育活动的增加，是最早提供T2DM缓解长期数据的研究之一。此研究中，纳入了41名超重或肥胖的新诊断T2DM患者，其身体状况普遍较差，接受了饮食建议，并被提供了5年的个人或团体的运动（39名参与者完成了整个研究）（Diabetologia 34, 891–898(1991)）。体育训练包括在理疗师的指导下，每周进行2次60分钟的各种活动（健美操，步行，慢跑，足球和羽毛球比赛），运动强度逐渐增加，而后进入该项目（Diabetes 28 (Suppl. 1), 30–32 (1979)）。干预后6个月至2年内，体重下降和体能增加（最大摄氧量）达最大，此后减弱。为期5年的研究结束时，与基线相比，参与者的体重减轻了约3 kg，心肺适应性增加了约14％。值得注意的是，该干预措施使标准口服葡萄糖耐量试验的葡萄糖和胰岛素反应在统计学上显著降低，因此在5年的随访中，超过一半（〜54％）的T2DM患者得到缓解（定义为不再满足T2DM的诊断标准 ）（Diabetologia 34, 891–898 (1991)）。MalmÖ 研究的结果，减轻了人们对生活方式干预措施的可行性和长期可持续性的担忧，包括体育活动来治疗T2DM患者。这些发现与一些较大的（500–3，250名参与者）和同样漫长的（3–6年）针对葡萄糖耐量受损（糖尿病前期）患者的随机试验一致，例如糖尿病预防计划（美国）、糖尿病预防研究（芬兰）和大庆糖尿病研究（中国），这些研究证明了体育活动对预防T2DM的有益作用（Nagi, D. Diabetes in Practice 2nd edn (John Wiley & Sons, 2005)）。
一些短期的、非随机和随机对照试验，将适度饮食诱导的体重减轻与6-12个月的强化运动训练（每周5-6次，大部分是有监督的有氧运动和阻力运动，导致峰值摄氧量增加18–23％）相结合，久坐人群的T2DM缓解率（部分或完全）是相似的（J Cardiopulm. Rehabil. Prev. 35, 193–197 (2015)）。 总体而言，在包括大量体育活动在内的干预措施研究中，在0.5-5年的体重减轻3-10 kg后，T2DM缓解率达到37-80％（J Cardiopulm. Rehabil. Prev. 35,193–197 (2015)；Diabetes Obes. Metab. 21, 2257–2266(2019)；JAMA318, 637–646 (2017)；Diabetologia 34, 891–898 (1991)），这似乎大于相同体重减轻量的DiRECT40或Look AHEAD36研究，这两项大型随机对照试验的体重减轻与上述运动干预研究相似（J Cardiopulm. Rehabil. Prev. 35, 193–197 (2015)；Diabetes Obes. Metab. 21, 2257–2266 (2019)；JAMA 318, 637–646 (2017)；Diabetologia 34, 891–898 (1991)）； 其中，DiRECT研究(不包括体育运动)在1-2年内体重减轻5-10kg后，缓解率为29-34%（LancetDiabetes Endocrinol. 7, 344–355 (2019)），而Look AHEAD研究(包括强度较低的体育运动)在1-4年内体重减轻5-9kg，缓解率为8-12% （JAMA308, 2489–2496 (2012)）。此外，在Look AHEAD研究中，健康状况改善的患者，其T2DM缓解率更高（JAMA 308, 2489–2496 (2012)）。这些发现共同表明，在全面的生活方式改变计划中，体育运动和体能的提高可能是T2DM缓解的重要因素，尤其在适当的体重减轻时； 当体重减轻越来越大（例如，低热量饮食39或减肥手术引起的基线体重的≥15％（Diabetes Spectr. 25, 200–210 (2012)））且 T2DM几乎完全缓解，运动训练的重要性可能会减小。
糖尿病前期的饮食干预
超重和肥胖患者在饮食治疗的减重反应中表现出明显的个体化差异（Curr. Obes. Rep. 8, 262–283 (2019)），而临床医生通常认为不同个体对各种饮食处方反应相似。尽管已经对T2DM制定了具体的饮食建议，且在不断修订，但在很大程度上，非T2DM者被临床医生和研究人员视为同质人群（American Diabetes Association Guide to Nutrition Therapy forDiabetes 2 edn (American Diabetes Association, 2012)）。然而，超重和肥胖但没有T2DM的人群，基线血糖控制变化，例如存在正常血糖或糖尿病前期，可能会导致减重成功和饮食治疗的代谢反应不同（Annu. Rev. Nutr. 38, 245–272 (2018）)。在美国，糖尿病前期的患病率正在逐步上升，从2000年占成年人口的20％上升到2012年的37％，并且这个数字预计到2030年将上升到40％(Popul. Health Manag. 20, 6–12 (2017))。糖尿病前期人群患T2DM88的风险明显增加；然而，通过改变生活方式减轻体重可以将这种风险降低约50％（BMJ 334,299 (2007)；Nagi, D. Diabetes in Practice 2nd edn (JohnWiley & Sons, 2005)）。 在主要的随机研究如US（N. Engl. J. Med. 346, 393–403 (2002)）和Finnish （Lancet 368, 1673–1679 (2006)）糖尿病预防试验中得到一致证明，该试验纳入了500–3,250糖尿病前期受试者，约3年时间内，在同时限制饮食和体育运动增加（150–210分钟 /周）情况下，体重减轻了5–7％。在中国大庆糖尿病预防研究中发现了类似的T2DM发生风险的降低，该研究仅实现了轻度的体重减轻（2-3kg），且在6年内主要侧重于增加运动量（Diabetes Care 20, 537–544 (1997)）。值得注意的是，积极干预后，改变生活方式来预防或延缓T2DM的有益作用可持续14年 95。因此，帮助越来越多的糖尿病前期患者减轻体重（或防止体重进一步增加）可能是降低T2DM总体发生率的有效策略。
基线血糖的重要性。2018年的一项综述确定了许多研究，这些研究调查了血糖和胰岛素血症干预前的措施，以确定它们是否可能是预测特定饮食后正常血糖和糖尿病前期患者体重减轻的有用生物标志物。与胰岛素相比，基线空腹血糖水平被发现是减重成功的有效预后指标。此外，有证据表明，在糖尿病前期受试者中，饮食中整体常量营养成分的重要性不高； 然而，饮食中碳水化合物的量对于减重和维持减重极为重要（Annu. Rev. Nutr. 38, 245–272 (2018)）。
在超市干预研究（丹麦，SHOPUS）中，腰围增加（女性≥80 cm，男性≥94 cm）的受试者被随机分配至新北欧饮食组或丹麦平均饮食组，为期6个月（Am. J. Clin. Nutr. 99, 35–45 (2014)）。新北欧饮食基于高质量碳水化合物的消耗，并且通常包含本地和经过最低限度加工的食物（例如浆果、卷心菜、块根蔬菜、豆类、土豆、新鲜药草、野生植物和蘑菇、坚果、全谷物、牲畜和野味肉、鱼类和贝类以及海藻），而丹麦平均饮食与西方对照饮食相似，包括诸如谷物的精制食品，如面食和大米、肉类、乳制品和奶酪、含糖产品、方便食品，及在较小程度上，低纤维蔬菜和进口水果（Am. J. Clin. Nutr. 99, 35–45 (2014)）。受试者被指示可随意选择2钟食物； 为提高依从性，哥本哈根大学专门设计的一家超市免费提供食谱和所有食品，并对条形码进行了扫描以确保根据随机分组食用食物。当据基线空腹血浆葡萄糖浓度进行分层时发现，糖尿病前期个体减重在新北欧饮食中比在丹麦平均饮食中体重多了6.0kg，而血糖正常者仅多了2.2kg （Am. J. Clin. Nutr. 106, 499–505 (2017)）。使用一种新颖的统计方法来评估真正的个体化治疗效果，发现基线空腹血浆葡萄糖浓度每升高1 mmol / l，新北欧饮食的减重将比丹麦平均饮食饮食多3.0kg（图 5a，b）。这些发现表明了基线血糖控制对减重成功的重要性。
图5 根据基线空腹血糖浓度
饮食诱导的体重变化差异
在肥胖症的单不饱和脂肪酸研究（丹麦MUFOBES）中，超重和肥胖的受试者最初通过低热量饮食减重约12kg，随后被随机分配为三种不同的任意饮食之一，持续6个月（Am. J. Clin. Nutr. 88, 1232–1241 (2008)）： 脂肪饮食、与新北欧饮食类似的低脂肪（占总能量摄入的20-30％）高纤维（> 30 g / 10 MJ）饮食、平均丹麦饮食；同样，所有食品都是由专门设计的超级市场免费提供。根据初始空腹血糖水平对受试者进行分层，糖尿病前期人群在新北欧式饮食中未获得任何体重恢复，而在丹麦平均饮食中则恢复了4.2kg，从而导致前者的体重恢复低于后者（−4.2 kg，95％CI−6.8至-1.6，P = 0.002），但在正常血糖人群中未观察到这种差异，这两种饮食均恢复了2.1–2.5kg（Obesity 25, 2045–2048 (2017)）。使用上述新的统计方法96证明，基线空腹血浆葡萄糖浓度每增加1 mmol / l，新北欧式饮食的体重增加比丹麦平均饮食少7.3kg（图5c，d），再次强调了基线血糖在体重对饮食治疗的反应中潜在的重要性。
在泛欧饮食、肥胖和基因（DIOGENES）试验中，超重和肥胖个体通过食用低热量饮食2个月实现了约11 kg的初始体重减轻，然后被随机分配到五种随意饮食之一，这5钟饮食在6个月内血糖指数和蛋白质含量不同（N. Engl. J. Med. 363, 2102–2113 (2010)）。总体而言，最高血糖负荷饮食（即高血糖指数和低蛋白）组别的受试者体重恢复比最低血糖负荷饮食（即低血糖指数和高蛋白）组多1.9kg。重新分析结果时，发现糖尿病前期受试者，高血糖饮食组别比低血糖饮食组别体重体重恢复多了5.8kg（95％CI 3.3-8.3kg，P <0.001），而正常血糖受试者仅多恢复了1.4kg （95％CI为0.5-2.4 kg，P = 0.003），导致不同血糖组别之间对饮食的反应性相差4.4kg（95％CI为1.8-7.0 kg，P = 0.001）（Am. J. Clin. Nutr. 106, 499–505(2017)）。如上所述，基线空腹血浆葡萄糖浓度每升高1 mmol / l，最低血糖饮食受试者的体重恢复比最高血糖负荷饮食少1.8kg（图5e，f）。基线空腹血浆葡萄糖浓度每增加1 mmol / l，DIOGENES试验中的两种低血糖指数饮食（蛋白质含量低或高）可使体重恢复减少1.2kg（95％CI为0.3-2.2 kg，P = 0.01），与两种高血糖指数饮食（蛋白质含量低或高）相比。相比之下，两种高蛋白饮食和两种低蛋白饮食之间没有发现明显差异（-0.4 kg，95％CI -1.3-0.6kg，P = 0.48）。总之，这些发现表明，基线血糖控制与饮食碳水化合物的数量和质量之间存在相互作用，以实现最佳减重作用的维持。
这些观察结果也符合一项随机、安慰剂对照、双盲临床试验的结果，该试验是一种新型水凝胶，旨在模拟叶菜类蔬菜的粘弹性（即，基于纤维素的成分和机械性质）（Obesity 27, 205–216 (2019)）。对超重和肥胖的患者处方以300kcal/日的低热量饮食，低于其计算出的能量需求，并随机分配到水凝胶或安慰剂组24周。 与安慰剂组相比，水凝胶治疗组患者比基线体重减轻了2.1％（P = 0.0007），并且体重减轻≥10％的几率增加了两倍（P = 0.0107）。值得注意的是，在糖尿病前期受试者的亚组中（根据基线时的空腹血浆葡萄糖水平进行定义），水凝胶组体重减轻≥10％的几率比安慰剂组高约6倍（P =0.0071）（Obesity 27, 205–216 (2019)）。
小结。总的来说，这些观察表明，糖尿病前期患者在遵循自由饮食（包括低血糖指数碳水化合物和增加的膳食纤维）的情况下，可能会出现更大的体重减轻并避免或最小化体重恢复，即使没有处方限制热量的饮食。这些观察结果尽管有趣，但却是通过对大型试验数据的事后分析得出的；因此，应谨慎解释，特别是由于存在许多混杂因素且缺乏随机对照研究的情况下。在统计模型中，对年龄，性别和基线体重进行了校正，因为这些参数不同或趋于不同（根据基线血糖水平分层的各组之间）。不能排除残留的混杂因素， 而这些发现（Am. J. Clin. Nutr. 106,499–505 (2017)；Eur. J. Clin. Nutr. 73, 1529–1535 (2019)；Obesity 25, 2045–2048 (2017)）不能用基线碳水化合物或纤维摄入量的差异来解释，因为在正常血糖和糖尿病前期的受试者之间没有差异。所有重新分析的试验均对受试者的血糖状况进行了双盲分析，并确定了饮食反应性方面的差异，因此不会受到研究者偏倚的影响。最后，重新分析的三项研究中的可用测量值表明，空腹胰岛素和胰岛素抵抗、胰岛素分泌指数、葡萄糖耐量（通过标准口服葡萄糖耐量试验测得的2- h葡萄糖浓度）和长期血糖控制的稳态模型评估 （HbA1c）对减重成功的预测比空腹血糖水平低。为推动这一领域的发展，重要的是需要进行适当规模和持续时间的随机对照试验，将不同基线血糖控制水平受试者随机分配到不同类型的饮食中，以减轻和维持体重。
结论
事实证明，严格控制饮食能量是一种成功的方法，可以使患有超重和肥胖症的2型糖尿病患者快速且显著的减轻体重。体重减轻超过10-15kg是T2DM缓解的关键； 而包括限制碳水化合物和增加体育运动在内的其他因素可能有助于最大程度地实现代谢的益处。未来的研究应系统地解决这种可能性。例如，运动训练是一种有效的干预措施，可以改善体内的葡萄糖稳态，还可以有助于控制体重，但是在全面的生活方式改变计划中其对T2DM缓解的贡献尚待进一步研究。不幸的是，由于饥饿和缺乏足够的餐后饱腹感信号，长期保持减重一直是一个主要挑战，随着时间推移，导致人们对饮食处方的依从性下降（JAMA 293, 43–53 (2005)；J. Am. Coll. Nutr. 28, 159–168 (2009)；N. Engl. J. Med. 360, 859–873(2009)）。指导患者在不提供全部饮食本身或至少某些关键饮食的情况下，大幅改变饮食（例如，通过用脂肪或蛋白质替代碳水化合物）≥1年时观察到的效果普遍较低，缺乏依从性可能是主要原因。
该观察结果要求进行更多的研究，以更好地理解促进长期坚持的因素。在未选择的肥胖人群中，低脂饮食和低碳水化合物饮食之间的比较没有任何一致的结果；然而，来自随机对照试验（Am. J. Clin. Nutr. 99, 35–45 (2014)；Am. J. Clin. Nutr. 88, 1232–1241 (2008)；N. Engl. J. Med. 363, 2102–2113 (2010)]的回顾性分析Eur. J.Clin. Nutr. 73, 1529–1535 (2019)；Obesity 25, 2045–2048(2017)；Am. J. Clin. Nutr. 106, 499–505 (2017)）表明，当使用基于葡萄糖相关代谢特征(即空腹血糖水平)的个性化、精确的饮食管理方法时，在糖尿病前期患者(可能也包括T2DM患者)中实现饱腹感和体重控制方面有更大的成功潜力。在将这些令人振奋的新发现转化为临床实践之前，为糖尿病前期和T2DM患者选择最佳饮食治疗方法以减重和改善代谢，其有效性需要在前瞻性随机临床试验中进一步测试。
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张晶/陈康 2021.02-03
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