作者：张坤 吴韬 杜俊文 任巧华
文章来源：中华糖尿病杂志, 2022,14(5) : 498-500
摘要
报道1例未被识别的肢端肥大症合并糖尿病患者应用钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）后迅速出现非高血糖性糖尿病酮症酸中毒（euDKA）的诊治经过。患者以“口干、多饮、多尿”为首发表现就诊当地医院，使用SGLT2i降糖治疗后发生“恶心、呕吐1 d”就诊我院，检测患者血糖、血酮体、阴离子间隙、乳酸均增高，动脉血气分析pH为7.13，实际碳酸氢根降低，诊断为euDKA。立即停用SGLT2i，予以静脉补液、胰岛素持续泵入。生长激素及胰岛素样生长因子均升高，磁共振示鞍区巨大占位，诊断为肢端肥大症。经鼻蝶入路手术切除，组织病理检查示垂体生长激素腺瘤。我们整理该患者的诊治经过，以此警示临床医师在活动性肢端肥大症合并糖尿病患者中应用SGLT2i有发生euDKA的可能，慎重应用以减少药物相关不良结局的发生。
肢端肥大症通常是腺垂体分泌生长激素（growth hormone，GH）过多所致的体型和内脏器官异常肥大，并伴有相应生理功能异常的内分泌代谢性疾病，通常起病隐匿。过量GH可导致胰岛素抵抗和β细胞功能受损［1］，20%~56%的肢端肥大症患者合并糖尿病［2］。钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）是一种新型降糖药物，其通过减少肾脏近曲小管对葡萄糖重吸收而促进尿糖排泄［3］。非高血糖性糖尿病酮症酸中毒（euglycemic diabetic ketoacidosis，euDKA）是SGLT2i的一种罕见不良反应，其表现为尿酮或血酮升高、阴离子间隙增宽、代谢性酸中毒，因尿糖排出增多而使血糖水平并无显著升高（通常<13.9 mmol/L）［4］。我们报道1例未被识别的活动性肢端肥大症合并糖尿病患者应用SGLT2i后迅速发生euDKA的诊治经过，以引起临床重视。
患者 女，60岁。因“口干、多饮、多尿3个月，恶心、呕吐1 d”于2021年3月8日就诊于石家庄市人民医院内分泌科。3个月前患者无诱因出现口干、多饮、多尿，每日饮水量约3 L，尿量与饮水量相当，当地医院检测空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）为10.9 mmol/L（参考值为3.9~6.1 mmol/L），餐后2 h血糖为15.8 mmol/L，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）为9.1%，空腹胰岛素为14.25 mU/L（参考值为5~25 mU/L），诊断为2型糖尿病。予口服二甲双胍（0.5 g，3次/d）治疗，监测FPG波动于8.0~9.0 mmol/L。4 d前当地医院在二甲双胍基础上加用达格列净（10 mg，1次/d）联合治疗。1 d前患者无诱因出现乏力、纳差、恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，无腹痛及意识障碍。
入院时神清，呼吸急促，心动过速（心率94~110 次/min），实验室急查结果显示，静脉血糖10.21 mmol/L（参考值为3.9~6.1 mmol/L）、血酮体3.4 mmol/L（参考值为0~0.6 mmol/L）、尿酮体3+（正常参考：阴性）、动脉血气分析pH为7.13（参考值为7.35~7.45），实际碳酸氢根10.5 mmol/L（参考值为21.4~27.3 mmol/L），阴离子间隙19.2 mmol/L（参考值为8.0~16.0 mmol/L）、乳酸2.7 mmol/L（参考值为0.5~2.0 mmol/L），诊断为euDKA。立即停用达格列净，予以静脉补液、胰岛素持续泵入。
查体：血压148/86 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脉搏102 次/min，BMI 25.8 kg/m2，皮肤粗糙增厚油腻，多汗，眉弓高，口唇肥厚，口舌干，舌体肥大，手足增大。辅助检查：1型糖尿病相关抗体（抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛细胞抗体和抗胰岛素抗体）均为阴性。胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）518 ng/ml（参考值为75~212 ng/ml），血糖16.9 mmol/L时GH 3.14 ng/ml。鞍区磁共振显示，垂体右翼有大小约为10.7 mm×9.3 mm×12.5 mm的占位（图1）。视野检查结果正常。睡眠监测提示中度阻塞性睡眠呼吸暂停。评估垂体前叶其他轴系功能正常，血泌乳素水平正常。甲状旁腺激素、血钙、胃泌素、胰高血糖素、降钙素均在正常范围，排除多发内分泌腺瘤病1型。诊断：（1）垂体生长激素大腺瘤，肢端肥大症；（2）继发性糖尿病，euDKA。立即停用达格列净，予以静脉补液、胰岛素持续泵入。行经鼻蝶入路垂体生长激素大腺瘤切除，组织病理检查显示，GH免疫染色阳性，有丝分裂指数（Ki67）2%。术后1周口服葡萄糖生长激素抑制试验GH谷值0.646 ng/ml，IGF-1 387 ng/ml。出院后继续应用二甲双胍降糖，3个月后检测患者FPG为6.0 mmol/L，HbA1c为6.5%，IGF-1为124 ng/ml。
图1 本例患者鞍区磁共振成像。A：冠状面；B：矢状面；箭所指为鞍区占位，位于右翼，大小约为10.7 mm×9.3 mm×12.5 mm
讨论
肢端肥大症通常是因为垂体GH腺瘤分泌过多的GH而引起的一种慢性代谢性疾病。本例患者以糖尿病为首发临床表现，应用SGLT2i后迅速发生euDKA，在诊治过程中发现其具有典型的肢端肥大症临床表现，IGF-1升高，高血糖状态下GH谷值>1 ng/ml，鞍区磁共振提示垂体大腺瘤，术后组织病理支持垂体GH腺瘤。活动性肢端肥大症患者使用SGLT2i后迅速发生euDKA的病例虽十分罕见，但仍需要临床医师提高警惕。
糖尿病是肢端肥大症最常见的代谢并发症［5］，高达20%~56%的肢端肥大症患者合并糖尿病，其中20%以糖尿病为首发临床表现［6］。肢端肥大症合并糖尿病患者GH诱导的脂肪分解增强，其标志性致病特征是以脂肪酸氧化为主的胰岛素抵抗［7］。相较于单纯2型糖尿病，肢端肥大症合并糖尿病患者的血糖更难控制，需要的降糖药物种类更多、剂量更大。肢端肥大症患者发生DKA虽然罕见，但国内外早已有报道。一项日本研究表明，约1%的肢端肥大症患者以DKA为首发临床表现［8］。肢端肥大症患者发生DKA的机制考虑与过量GH导致胰岛素抵抗和脂肪分解增强，酮体及游离脂肪酸生成增多，在糖脂毒性的作用下胰岛素分泌减少，胰岛素相对缺乏有关［9］。目前从有限的文献和病例中，很难确定可早期识别发生DKA的肢端肥大症患者的临床特征。Zaina等［10］发现发生DKA的肢端肥大症患者往往具有更高的GH和IGF-1水平，且其回顾分析的27例肢端肥大症合并DKA患者的垂体GH腺瘤均为大腺瘤。手术、急性感染、进食大量甜食和停用生长抑素被认为是肢端肥大症患者发生DKA的常见诱因，其可加重胰岛β细胞的葡萄糖毒性，使胰岛素分泌进一步受损、脂肪分解和酮体生成进一步增多［11］。肢端肥大症患者发生DKA时通常血糖水平显著升高，β-羟丁酸和乙酰乙酸在体内蓄积，阴离子间隙升高，同时丙酮代谢生成的丙酮醛转化为D-乳酸，进一步增加阴离子间隙。而本例患者在发生DKA前无明确诱因，加用SGLT2i后迅速出现euDKA，考虑DKA的发生与SGLT2i关系密切。
SGLT2i是一种广泛应用于2型糖尿病的新型口服降糖药物，其通过降低肾糖阈而促进葡萄糖从尿中排出，最终实现血糖水平的有效降低。euDKA是一种与SGLT2i相关的罕见危及生命的不良反应［12］，其因患者服用SGLT2i促进了尿糖排泄而导致血糖水平低于典型DKA患者的血糖水平，容易被忽视而延迟诊断。SGLT2i引起euDKA的主要机制包括：（1）通过促进脂肪分解和增强脂肪酸氧化而增加酮体的生成；（2）肾脏排糖引起胰岛素分泌减少，胰岛素对胰高血糖素抑制减弱，使胰高血糖素与胰岛素的比值增加，进而促进糖异生和脂肪分解，导致酮体生成增加；（3）选择性抑制肾脏近曲小管SGLT2蛋白，钠和葡萄糖排出增多，在排钠及排糖过程中引起渗透性利尿，导致有效血容量不足，进一步增加DKA发生风险［13, 14, 15, 16, 17］。如果患者在使用SGLT2i过程中同时合并促进酮体生成的诱因，如感染、手术、酗酒、限制碳水化合物或热量等，轻度酮症可能在几天内迅速发展为euDKA［3］。SGLT2i对心功能具有保护作用［18, 19］，因此其对心血管风险增加的肢端肥大症患者糖尿病管理具有很大的吸引力［7］。本例患者在使用SGLT2i前空腹胰岛素在正常范围，胰岛功能尚可，1型糖尿病相关抗体阴性，一般情况良好，无感染、手术、劳累等诱因，发生DKA最可能的高危因素就是高GH水平。该活动性肢端肥大症患者在自身酮体生成相对增多的情况下，应用SGLT2i可能进一步增加了体内酮体生成和引起相对血容量不足，最终导致euDKA的发生。活动性肢端肥大症的患者发生DKA罕见，该病例报道可能会降低临床医师在肢端肥大症患者中使用SGLT2i的倾向。目前对于病情已控制的肢端肥大症合并糖尿病患者应用SGLT2i的安全性尚无相关报道，我们可在未来进行进一步的研究与探讨。
综上所述，我们报道1例未被识别的肢端肥大症合并糖尿病患者应用SGLT2i后迅速发生euDKA的病例并对其可能的发病机制进行探讨。SGLT2i通过增加脂肪酸氧化和影响酮体代谢而导致euDKA的风险增加，因此在活动性肢端肥大症患者中应谨慎使用SGLT2i。
参考文献略
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