本文对乳腺癌的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理，这里面包括了近两年全球范围内首 次进入临床试验的“First in class”靶点，和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fast follow”靶点。并结合最新临床试验进展进行梳理。
一、CD47靶点机制
CD47 又称整合素相关蛋白（IAP），属于免疫球蛋白超家族，是一种具有糖基化的跨膜蛋白，由胞外可变区、跨膜区和亲水羧基端胞内区构成，胞外区可结合的配体有整合素、SIPRα 和 TSP1。配体中的 SIRPα 主要表达于巨噬细胞、树突状细胞等细胞膜表面，二者结合后，通过传递“别吃我”的信号抑制巨噬细胞的吞噬作用。CD40 可调控自身免疫和恶性肿瘤。在自身免疫疾病中，CD40 过度刺激免疫系统，导致免疫系统攻击自身健康组织。而在恶性肿瘤中，CD40 则对免疫系统刺激不足，导致肿瘤细胞逃避免疫系统杀伤，造成肿瘤免疫逃逸。在肿瘤细胞表面过表达的CD47 可以帮助这些细胞逃避免疫细胞的监视和清除，因此 CD47 成为抗肿瘤新药开发的一个极具吸引力的靶标。大量研究表明，CD47 在不同类型的肿瘤中过度表达，包括骨髓瘤、平滑肌肉瘤、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤、头颈部鳞癌，也见于部分肿瘤的干细胞，并与不良预后相关。这些肿瘤细胞通过高表达 CD47，与肿瘤组织浸润区的巨噬细胞（TAMs）表面 SIRPα 结合，激活“别吃我”信号，不仅逃避免疫系统攻击，直接导致 TAM 不但与肿瘤细胞和谐共处，而且还可通过促进肿瘤内血管增生、抑制效应 T 细胞等机制促进肿瘤细胞增殖和扩散。通过靶向 CD47 阻断该通路，恢复巨噬细胞的吞噬作用，杀伤肿瘤细胞已经变成近些年的研究热点。另外，由于红细胞膜蛋白 CD47 可以通过与巨噬细胞表面分子 SIRPα 相互作用抑制吞噬。当 CD47单抗杀死肿瘤细胞时，它们不可避免地引起红细胞凝集，继而引起红细胞裂解，贫血和血小板减少症已成为剂量限制性毒性因素。同时，CD47 单抗药物在到达肿瘤细胞之前就可能会被红细胞耗尽。虽然迄今全球范围内尚无 CD47 单抗获批上市，但据不完全统计，超过 30 家公司正在开发针对 CD47 及其配体 SIRPα 的药物，包括单克隆抗体、双特异性抗体、融合蛋白和小分子化合物等，其中 10 款以上已进入临床研究阶段，部分已进入临床研究Ⅱ期阶段，如吉利德公司于 2020 年 3 月收购 CD47 靶点先驱公司 Forty Seven的 Magrolimab。CD47 单抗目前研究进展较快，但严重贫血的不良反应需要重视，并需要进一步优化。2020 年 9 月，艾伯维公司与天境生物就 CD47 单克隆抗体Lemzoparlimab（TJC4）达成全球战略合作，通过差异化设计，成功避免了严重贫血。2020 年 9 月，Trillium Therapeutics 的 CD47 单抗 TTI-621，采用 IgG1 亚型也可规避对红细胞的毒性。
二、CDK4/6靶点机制
正常细胞的增殖过程受到一系列细胞周期蛋白（cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的严密调控。肿瘤细胞一大特征是细胞周期调控紊乱，导致细胞生长不受控制，CDK 在细胞周期的启动和各个时期的转换调节中发挥重要作用。CDK4/6 是 Ras/MAPK、ER 和 PI3K/mTOR 等多条促生长信号通路的共同下游靶点。CDK4/6 通过与细胞周期蛋白 D（cyclin D）相结合，磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（RB），包括 RB1 和 RB 样蛋白 RBL1 和 RBL2，最终激活 E2F 转录程序，促进细胞进入细胞周期的 S 阶段。CDK4/6 抑制剂通过选择性抑制 CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。CDK4/6 抑制剂的成功与该激酶位于细胞周期中的位置和作用密不可分。通过靶向 CDK4/6 可以有效地控制细胞周期从 G1 期到S 期的转换。针对 ER 阳性乳腺癌，CDK4/6 抑制剂是目前最受关注的靶向治疗药物之一。2015年美国 FDA 批准辉瑞公司的首个 CDK4/6 抑制剂哌柏西利（Palbociclib）获批上市，批准用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性进展期乳腺癌的一线、二线治疗。2015 年 2 月 3 日，成为全球首个获批的 CDK4/6 抑制剂，对 CDK 抑制剂的研发具有里程碑意义。之后，利柏西利（Ribociclib）、阿贝西利（Abemaciclib）相继获批上市，批准用于激素受体阳性、HER2 阴性进展期乳腺癌的一线和后线治疗；2021 年曲拉西利（Trilaciclib）也获得 FDA 批准上市。
三、PARP靶点机制
聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP），定位在细胞核内，是负责修复 DNA 断裂单链、保持染色体完整的关键酶。同时，PARP 是胱天蛋白酶 3（caspase3）的主要剪切底物，在细胞凋亡中也发挥重要作用。PARP 有 18种亚型，不同亚型间具有高度的同源性，结构相似，且能对包括组蛋白、RNA 聚合酶、DNA 聚合酶、DNA 连接酶等多种核蛋白进行聚腺苷二磷酸核糖基（PAR）修饰。PRAP 的酶活性对细胞稳定和存活至关重要，PARP 失活会导致 DNA 断裂增多，加速细胞不稳定。因此，PARP 抑制剂通过抑制肿瘤细胞 DNA 损伤修复，使 DNA 复制停滞，促进肿瘤细胞凋亡。PARP 抑制剂多与细胞杀伤性疗法（如放疗、化疗）联合使用，通过削弱肿瘤细胞的 DNA 损伤修复能力以增强抗肿瘤作用。此外，PARP抑制剂还可单药用于携带 BRCA 突变的恶性肿瘤（如卵巢癌、乳腺癌）时，通过“协同致死”作用实现肿瘤杀伤。其协同致死的原理为：PARP 蛋白通过与 DNA 损伤位点结合，募集 DNA 修复蛋白修复 DNA 损伤；PARP 抑制剂可结合 PARP 催化位点，使 PARP 蛋白无法从 DNA 损伤位点脱落，导致 DNA 复制叉停滞，复制中断；此时，细胞会激活同源重组修复（HRR）以应对这一错误，但在携带 BRCA 基因突变的细胞中，HRR 无法正常启动，从而导致 DNA 损伤扩大、细胞死亡。目前研究最广泛的是 PARP1、PARP2、PARP3 及其抑制剂。2014 年，首个 PARP抑制剂奥拉帕利获批用于治疗 BRCA 突变的卵巢癌患者，首次实现了 BRCA 和 PARP这一对合成致死靶点的临床应用。除奥拉帕利（Olaparib）外，目前中国获批上市的PARP 抑制剂还有 3 款，包括再鼎公司的尼拉帕利（Niraparib）、恒瑞公司的氟唑帕利（Fluzoparib）以及百济神州公司的帕米帕利（Pamiparib）。其中，尼拉帕利于 2017年 3 月经过美国 FDA 批准上市，用于复发性上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌的成年患者的维持治疗，也是目前获批的首个无须 BRCA 突变或其他生物标志物检测即可在临床应用的 PARP 抑制剂，适用人群更为广泛。
四、AKT靶点机制
AKT 属于一类丝氨酸/苏氨酸激酶，又称蛋白激酶 B（PKB），是经典信号通路 PAM 中的关键分子。PAM 即磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）- AKT-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，参与调控肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡等过程，是抗肿瘤药物研发关注的重要信号通路之一。AKT 位于 PI3K-AKT-mTOR 通路的核心位置，有 3 种亚型：AKT1、AKT2 和 AKT3，三者具有相似的结构，均由氨基末端的 PH 结构域、中部的激酶结构域（ATP 结合域）和羧基末端的调节结构域组成。AKT 可以通过磷酸化多种激酶和转录因子等调节细胞功能，如：①磷酸化 TSC1/TSC2 复合体（tuberoussclerosis complex）后激活 mTORC（mTOR 复合体），可激活蛋白翻译，促进细胞生长；②AKT 通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而参与抗凋亡；磷酸化 BCL-2 家族成员 BAD，阻止其与 BCL-XL 结合而启动凋亡；③AKT 磷酸化转录因子 FOXO1，抑制其核转位而阻止其转录激活作用，AKT 激活导致核因子 κB（nuclear factor kB，NF-κB）抑制剂降解，增加核转录因子 NF-κB 核转位，激活其靶基因，从而促进细胞迁移和侵袭等。关于 AKT 信号通路异常激活的机制，目前认为与 PTEN 突变或缺失、AKT1/AKT2/AKT3/PIK3CA 突变或扩增等可能相关，AKT 信号通路的失调在复发性卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等瘤种中更为普遍。
五、EGFR靶点机制
表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，为酪氨酸蛋白激酶 ErbB 受体家族的成员，该家族还包括 HER2/neu、HER3 和 HER4。EGFR 受体的激活发生在特异性表皮生长因子（EGF）配体，如与 EGF 或转化生长因子 α（TGFα）结合后，这些配体会引起结构改变导致两种受体二聚化。在这一过程中，激酶结构域诱导酪氨酸磷酸化，通过下游信号传导通路导致细胞增殖的增强和凋亡障碍。EGFR 家族成员通过特定的驱动突变或基因扩增参与多种恶性肿瘤的发生和发展，特别是 NSCLC、胶质母细胞瘤、结直肠癌、乳腺癌和卵巢肿瘤。大多数突变的EGFR 可发生自体二聚体化，而不依赖于配体的结合，从而结构性激活了激酶的活性。值得注意的是，EGFR 突变发生于激酶结构域，即 EGFR 外显子 18 到外显子 21，以东亚裔 NSCLC 患者为常见；其中，EGFR L858R 点突变和 19 外显子缺失突变是最为常见的突变类型，约占 EGFR 突变的 90%。此外，EGFR 基因扩增也很常见，研究表明，高达 50%的 CRC 和 NSCLC 存在 EGFR 基因拷贝数显著增加。因此，这些突变可引发信号转导通路下游抗凋亡 Ras 信号传导级联的异常激活，进而导致细胞增殖不受控制和细胞凋亡发生障碍。目前抗 EGFR 药物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗 EGFR 的单克隆抗体（mAb）。小分子 EGFR TKI 与 ATP 竞争结合 EGFR 酪氨酸激酶的细胞内催化结构域，从而抑制 EGFR 自身磷酸化和下游信号传导。相反，抗 EGFR 单克隆抗体通过与 EGFR 的细胞外结构域结合，来阻断配体诱导的 EGFR 酪氨酸激酶活化。近年来，双抗与 ADC 的研发使这个经典靶点越来越受关注。
六、HER2靶点机制
原癌基因人表皮生长因子受体 2（HER2），即 C-erbB-2 基因，定位于染色体 17q12-21.32 上，编码相对分子质量为 185kD 的跨膜受体样蛋白。HER2 同其他 ERBB 家族成员均为具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，由胞外配体结合区、单链跨膜区及胞内蛋白酪氨酸激酶区三部分组成。HER2 蛋白主要通过与家族中其他成员，包括 HER1（EGFR）、HER3 和 HER4 形成异二聚体而与各自的配体结合。HER2 蛋白常为异二聚体首选伴侣，且活性常强于其他异二聚体。当 HER2 与配体结合后，主要通过引起受体二聚化及胞质内酪氨酸激酶区的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。HER2 蛋白介导的信号转导途径主要有 RAS/RAF/分裂素活化蛋白激酶（MAPK）途径、磷脂酰肌醇 3 羟基激酶（PI3K）/AKT 途径、信号转导及转录激活（STAT）途径和磷酸酯酶 C（phospholipase C，PLC）通路等。HER2 的变异形式包括过表达、突变及扩增。HER2 过表达的发生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、结肠癌中阳性率依次降低。目前，获得国内外药监部门批准的针对 HER2 的靶向药主要有 3 大类：第一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括来那替尼（Neratinib）、吡咯替尼（Pyrotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）和图卡替尼（Tucatinib）；第二类是大分子单克隆抗体，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和伊尼妥单抗；第三类是抗体药物偶联物，如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、Trastuzumab Deruxtecan （DS-8201）和维迪西妥单抗。这些靶向药的主要适应证为 HER2 阳性的乳腺癌和胃癌。抗 HER2 突变的其他药物及适应证的临床研究也在进行之中。
七、MET靶点机制
间质上皮转化因子（MET）编码合成的蛋白 c-MET，是一种可以与肝细胞生长因子（HGF）结合的受体酪氨酸激酶。c-MET 通路正常表达时可促进组织的分化与修复，当表达或调节异常时则可促进肿瘤细胞的增殖与转移。MET 通路异常激活存在于诸多实体瘤中，包括脑瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌及软组织肉瘤等。MET通路的异常激活可以通过非 HGF 依赖性机制发生，主要包括 MET 14 外显子跳跃突变、MET 扩增、重排和 MET 蛋白过表达等。目前认为，MET 高水平扩增和 14外显子跳跃突变是 2 种可治疗的变异，在非小细胞肺癌患者中发生率约 5%。临床上的 MET 抑制剂分为 2 大类：小分子激酶抑制剂和单克隆抗体。小分子酪氨酸激酶抑制剂包括卡博替尼、克唑替尼和赛沃替尼等，以及部分多靶点激酶抑制剂。高度选择性的 MET 激酶抑制剂已经上市的有美国 FDA 批准默克公司的特泊替尼（Tepotinib）和诺华公司的卡马替尼（Capmatinib），用于治疗 MET 14 外显子跳跃突变的非小细胞肺癌。另外，强生旗下杨森公司开发针对 c-MET/HGFR 和 EGFR的双特异性抗体 Amivantamab，被证实在 MET 扩增亚组患者中比 TKI 耐药 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者中活性更强；除用于治疗 MET 扩增，Amivantamab 也用于治疗 EGFR 20 外显子插入突变的非小细胞肺癌。
八、RET靶点机制
RET 基因位于 10 号染色体的长臂上，编码 RET 蛋白。它属于受体酪氨酸激酶，在正常神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺 C 细胞、肾上腺髓细胞、睾丸生殖细胞都有表达。RET 蛋白活化后会激活下游的信号通路（包含 RAS、ERK、PI3K、AKT 等），导致细胞增殖、迁移和分化。RET 基因异常可表现为融合和突变两种重要方式，在多种肿瘤中都有发生，但在不同的肿瘤中，RET 突变或融合的发生率不同。1%～2%的非小细胞肺癌患者发生 RET 基因融合，超过 50%的甲状腺髓样癌患者发生 RET 基因点突变，10%～20%的乳头状甲状腺癌患者发生 RET 基因融合。此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中也观察到 RET 基因突变，而在发生耐药的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者中也观察到 RET 融合。目前 FDA 批准礼来公司的塞普替尼（Selpercatinib，LOXO-292）和基石药业的普拉替尼（BLU-667）两款选择性 RET 抑制剂用于治疗成人转移性 RET 融合阳性非小细胞肺癌。2021 年 3 月普拉替尼获得中国 NMPA 批准，作为国家一类新药用于接受过含铂化疗的 RET 融合非小细胞肺癌患者的治疗，成为中国第一个获批的高选择性 RET 抑制剂。TurningPoint Therapeutics 公司发布了其研发的第二代 RET 靶向药 TPX-0046 的初步临床研究数据，数据显示 TPX-0046 对曾接受过 RET 靶向治疗的患者有一定疗效。
九、Claudin18.2靶点机制
紧密连接蛋白（Claudins）最早由日本京都大学的 Mikio Furuse和 Tsukita Shoichiro于 1998 年首先发现并命名，Claudins 来源于拉丁文 claudere（关闭），表明这些蛋白质具有屏障作用。Claudins 是一种小分子（20～24/27kDa）四次跨膜蛋白，广泛存在于从线虫到人类的许多生物中。它们都具有非常相似的结构，n 末端和 c 末端均位于细胞质中，由一排排蛋白质颗粒组成紧密连接，这些蛋白颗粒形成连续的纤维，将相邻细胞间的空隙封闭上，只允许水分子和离子从衔接处的小孔透过，而使大分子物质难以穿过，Claudins 参与机体细胞旁通透性和电导的调节。CLDN18 是 Claudin（CLDN）蛋白家族的成员，其有 CLDN18.1 和 CLDN18.2 两种异构体。CLDN18.2 蛋白的表达具有组织特异性，在正常生理状态下，CLDN18.2 仅在胃黏膜上已分化的上皮细胞中表达，在其他的健康组织中均无表达；但在胃癌、胰腺癌高表达，乳腺癌、结肠癌、肝癌等原发性恶性肿瘤中表达也较高。同时，Claudin18.2 基因也会出现异常激活，高度选择性、稳定地表达于特定肿瘤组织，参与肿瘤细胞的增殖分化和迁移，这使其成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。目前，全球针对 Claudin18.2 为靶点的产品类型包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T 细胞疗法和 ADC。
十、DDR1靶点机制
盘状结构域受体（DDR）是一种胶原激活的受体酪氨酸激酶，在调节细胞的形态发生、分化、增殖、黏附、迁移、侵袭和基质重塑等重要过程中发挥重要作用，主要在人体多种组织的表皮细胞中表达。DDR1 和 DDR2 的高表达或者突变与多种恶性肿瘤有关，而且 DDR 过表达与肿瘤淋巴结转移显著相关。DDR1 是阻止免疫细胞靠近肿瘤的关键蛋白；抑制 DDR1 的表达可以降低肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制作用，有望成为肿瘤免疫治疗的新靶标。研究发现，在肿瘤发展过程中，DDR1 可以使细胞外基质（ECM）变为高度有序的状态，就像在肿瘤周围包裹上一层“铁丝网”，阻碍免疫细胞浸润及其杀伤肿瘤细胞的作用。在 TNBC 小鼠模型中敲除 DDR1，可以促进肿瘤内 T 细胞的浸润，并能抑制肿瘤的生长。因此，敲除 DDR1 基因或通过抑制 DDR1，有可能阻断肿瘤的抗免疫监控的能力，让免疫细胞成功进入肿瘤杀伤肿瘤细胞。临床前研究提示，DDR1 抑制剂在肝癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、食管癌和NSCLC 患者来源的肿瘤移植小鼠模型（PDX）中表现出广泛且很强的抗肿瘤活性。
十一、DLL4靶点机制
DLL4在人体中特异性表达于脉管系统，通常位于发育中的胚胎、成年组织血管新生过程中的动脉、小动脉及毛细血管的内皮细胞上，主要在新生血管的尖端细胞中表达，而处于静止的血管、静脉内皮细胞和血管平滑肌细胞并不表达 DLL4。DLL1 单倍体不足会由于血管生成缺陷导致胚胎致死，显示 DLL4 在血管生成中起到重要作用。病理情况下，多种实体肿瘤血管如乳腺癌等可见 DLL4 上调。DLL4 是 Notch 的配体，Notch 基因编码一类高度保守的细胞表面受体，Notch 信号在干细胞生物学中极具重要性，条件性基因破坏研究证明 DLL4在肿瘤干细胞（CSC）的维持和增殖中具有重要作用。此外，包括巨噬细胞和树突状细胞在内的骨髓细胞亦表达 DLL4，因此在调节适应性免疫反应中发挥作用。由于抗 VEGF 药物单药治疗容易产生耐药性，临床上迫切需要新一代血管生成抑制剂来克服这种耐药性。DLL4/Notch 作为 VEGF 的下游通路，对 VEGF 引起的血管生长起着负反馈调节，并可降低内皮细胞 VEGF 的敏感性。因此，同时阻断 VEGF 和 DLL4 理论上可以更有效地抑制肿瘤的生长。从安全性角度分析，虽然DLL4 是对胃肠道上皮细胞内的谱系定型很重要的配体之一，但选择性抑制 DLL4对胃肠道功能的影响很小。
十二、FGFR靶点机制
肿瘤微环境重要的组成之一，即肿瘤相关成纤维细胞；其与正常纤维细胞相比，是体积较大的纺锤形间充质细胞；活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控；同时，其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子（FGF）。FGF 作为 FGFR的配体家族，由 22 个功能不同的配体组成，其中18 个配体通过 4 个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体 FGFR1-4 发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，如 PLC-γ/Ca2 、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT 及 PLC-γ/PKC 等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。FGFR 在多种细胞类型上表达。当FGFR 发生突变或过表达时，会引起 FGFR 信号通路过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变。研究发现，多种肿瘤的发生中伴随着肿瘤组织的 FGFR 过表达和激活，它们可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖等。FGFR 作为受体酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一员，几乎在各种恶性肿瘤中均存在不同程度的异常，发生率较高的恶性肿瘤有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌和鳞状上皮癌等；同时，在肺癌、肝癌及乳腺癌等肿瘤中也发现了 FGFR 的异常激活。因此，FGFR 已经成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一，引起各国药物学家广泛关注。
十三、FRA1靶点机制
FOS 相关抗原 1（FRA1）属于 FOS 蛋白家族，主要与 JUN 家族蛋白形成 AP-1复合物，从而发挥作用。转录因子复合物 AP-1 是在生物过程中调节基因转录的关键因素，多种肿瘤相关基因表达受 AP-1 调控；作为转录因子 AP-1 家族成员之一，原癌基因 FRA1 在肿瘤的发生和发展方面逐渐受到关注。FRA1 的调节发生在转录和翻译后修饰的水平，主要修饰方式是磷酸化。FRA1 主要受有丝分裂原激活的蛋白激酶信号转导途径调控，并且由不依赖泛素的蛋白酶体降解。研究表明，FRA1 在许多肿瘤中异常表达并发挥相关作用，因靶器官而异；可以影响细胞的多种生物学功能，如肿瘤增殖、分化、侵袭和凋亡。FRA1 在乳腺癌、肺癌、大肠癌、前列腺癌、鼻咽癌、甲状腺癌和其他肿瘤中过表达，但其在肿瘤发生、发展等过程中的具体作用，以及与其他信号通路之间的关系仍不清楚。
十四、NTRK靶点机制
原肌球蛋白受体激酶（TRK）是可调节哺乳动物神经系统突触的强度与可塑性的受体酪氨酸激酶家族，包括 TRKA、TRKB 和 TRKC三个亚型，分别由神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）基因中的 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 编码。TRK 蛋白细胞外域结构类似，但配体不同：TRKA 与神经生长因子（NGF）结合；TRKB 与脑源性神经营养因子（BDNF）和神经营养因子 4（NT-4）结合；而 TRKC 与神经营养因子 3（NT-3）结合。这些蛋白通常在神经系统中表达，但当受到过度诱导激活后，TRK 发生磷酸化并激活下游的信号通道，包括 SHC、FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K 和 PKC 等，最终导致肿瘤的发生。NTRK 融合是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药突变基因，由NTRK 基因家族与其他基因融合所致，是一种罕见的靶点，在高加索人种的非小细胞肺癌患者中检出率仅约 0.2%，在所有癌症中的检出率也仅有约 0.5%；尚无中国人群的流行病学统计数据，但整体检出率也非常低，是名副其实的“罕见靶点”。常见肿瘤如肺癌、乳腺癌、结直肠癌、类似乳腺分泌性癌（MASC）、甲状腺癌、胰腺癌及各种肉瘤等均可能发生，其发生率< 1%；但在部分罕见肿瘤，如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，NTRK 融合发生率高达 90%～100%。
十五、PRMT5靶点机制
蛋白质精氨酸酶甲基转移酶 5（PRMT5）是一种具有临床潜力的表观遗传靶点，它作为主要的Ⅱ型精氨酸甲基转移酶，在哺乳动物的细胞核和细胞质中均有表达，可以甲基化组蛋白和多种非组蛋白。PRMT5 可与染色质重塑复合体 SWI/SNF 及核小体重构和组蛋白脱乙酰酶形成染色质重塑复合体，并甲基化修饰多种癌症相关基因和转录因子，进而调控特定靶基因的表达。研究发现，PRMT5 在许多类型的癌症中上调，包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和结直肠癌等。此外，PRMT5 也可以抑制一些抑癌基因的转录，包括致瘤性抑制因子、非转移性基因、视网膜母细胞瘤家族和程序性细胞死亡。因此，PRMT5 有可能是一个治疗癌症的潜在靶点。
十六、PVRIG靶点机制
跨膜蛋白 PVRIG又称 CD112R，属于脊髓灰质炎病毒受体（PVR）家族的共抑制受体，2016 年首次发现。PVRIG 作为新型抑制性肿瘤免疫检查点，可表达在 T 细胞和 NK 细胞表面，具有与 CD112 结合的活性，但不与 CD155 结合。PVRIG 与肿瘤细胞表面的配体 CD112具有高亲和力，结合后可以抑制淋巴细胞的杀伤作用。PVRIG 作为抑制性受体，可与 DNAM-1 竞争与 CD112 的结合。阻断 PVRIG 与 CD112 结合可增强 T 细胞杀伤作用。同时，阻断 PVRIG 和 TIGIT 可增强 Trastuzumab 介导 NK 细胞对乳腺癌的杀伤效果。当前研究结果确定了 PVRIG 对 NK 细胞的抑制作用，因此可考虑将该蛋白作为治疗靶点，通过阻断 PVRIG 和 CD112 的结合，提高现有免疫治疗疗效。
十七、SHH靶点机制
音猬因子（SHH）是哺乳动物 5 种刺猬因子（Hedgehog，HH）中的一种，其他四种是沙漠刺猬因子（DHH）、印度刺猬因子（IHH）、Echidna Hedgehog（EHH）和 Tiggywinkle Hedgehog（TwHH）。HH 信号在哺乳动物的胚胎发育及形态发生过程中发挥重要作用，参与调控细胞的增殖、生存和分化，负责神经管、中轴骨、头发及牙齿的形成，HH 信号不足会导致先天性发育畸形。在大多数成人组织中，HH 基因处于抑制状态，仅参与部分组织的维持和修复，但在基底细胞癌、髓母细胞瘤及乳腺癌等多种恶性肿瘤中，异常活跃，在胰腺癌前病变及胰腺癌细胞中也有表达。绝大多数 HH 信号异常是由 PTCH1（HH 蛋白细胞表面受体）、SMO（Smoothened，HH 信号通路中关键受体蛋白）及神经胶质瘤相关癌基因同源蛋白 1（Gli1，SMO 下游信号）突变造成，如髓母细胞瘤中存在 15%～30%的 PTCH1 突变，导致 SMO 激活不受限制，从而导致 HH 信号异常激活。因此，针对 HH 信号通路设计药物可以阻断特定肿瘤的生长信号，包括 SMO 拮抗剂、SHH 拮抗剂及 GL1 拮抗剂。
十八、SHP2靶点机制
SHP2是近年新兴的一个明星抗癌药靶点，是由 PTPN11 基因编码的细胞质非受体蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），参与细胞增殖、分化和存活，直接作用于受体酪氨酸激酶（RTK）和细胞因子受体的下游，被认为是 PTP 家族中第一个被证实的原癌蛋白，可以促进多种肿瘤的发生和发展，也因此正在成为治疗肿瘤的重要靶标。SHP2 的激活突变与努南综合征等发育性病理学有关，并且已在多种肿瘤如白血病、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤中被发现。SHP2 在生长因子受体信号下游的信号转导中具有重要作用，主要通过激活 RAS-ERK 信号通路调节细胞存活和增殖；也是 PD-1、B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞衰减器（BTLA）免疫检查点途径的关键介质。SHP2 活性降低可抑制肿瘤细胞生长，是癌症治疗的潜在靶点。
十九、UCK2靶点机制
尿苷-胞苷激酶 2（UCK2）是一种由位于染色体 1q22-23.2 上 UCK2 基因编码的酶，是能将尿苷和胞苷磷酸化成一磷酸尿苷（UMP）和一磷酸胞苷（CMP）的嘧啶核苷激酶，是嘧啶核苷酸补救合成途径中的限速酶。另一种UCK 蛋白 UCK1，与 UCK2 具有 70%的序列同源性。UCK1 主要在骨骼肌、心脏、肝脏和肾脏等多种正常人体组织中广泛表达，而 UCK2 仅在正常人胎盘和睾丸中检测到，它们都可以催化尿苷和胞苷磷酸化为单磷酸盐形式，在构成 DNA 和 RNA 的嘧啶核苷酸的生物合成中起关键作用。UCK2 对尿苷和胞苷底物的催化效率是 UCK1的 15～20 倍。研究表明，UCK1 基因表达水平和蛋白质水平均与酶活性无关，而UCK2 表达水平与核糖核苷酸类似物的细胞敏感性相关，可能是 UCK1 催化活性明显低于 UCK2 的主要原因。虽然尿苷和胞苷是 UCK2 的生理底物，但据证明它可以磷酸化其他核苷类似物，并在化疗中发挥重要作用。这种特性可以使 UCK2 成为核苷前药（如环戊烯基胞苷）的重要活化剂。虽然 UCK2 表达仅在正常人胎盘和睾丸中检测到，但其上调在几种类型的癌组织中很常见，如肝癌组织、胰腺癌组织、结直肠癌组织、神经母细胞瘤和乳腺癌组织。因此，UCK2 被认为是癌症治疗的药物靶点和癌症预后的生物标志物。目前已经开展以 UCK2 酶活性为靶点的药物用于肿瘤治疗的临床试验。
二十、WEE1靶点机制
WEE1 蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的一员，其家族在非恶性细胞和癌细胞的细胞周期调节、DNA 损伤识别和修复中均起着关键作用。正常细胞在 G1 期停滞时修复受损的 DNA；癌细胞通常有一个缺陷的 G1-S 检查点，并依赖于功能性G2-M 检查点进行 DNA 修复，WEE1 是 G2-M 细胞周期检查点的关键组成部分，可防止细胞 DNA 损伤后进入有丝分裂。WEE1 蛋白激酶过表达可对抗 DNA 损伤后引起的细胞凋亡，还可诱导组蛋白水平下降，更好地修复受损细胞，导致肿瘤放化疗耐药。因此，在癌症的治疗过程中，WEE1 抑制剂与 DNA 损伤剂、化学药物等联合使用会比单独使用更为有效，且在 p53 缺失的癌细胞中能发挥更好的效果。WEE1 蛋白激酶在各种癌症类型包括乳腺癌、白血病、黑色素瘤、成人和儿童脑肿瘤中高水平表达为这一靶点开发提供了科学依据。
★
如何才能获得这些先进的药物呢？
想跟上最前沿的治疗又不想去超适应症或毫无章法地试药，也许最有效的办法，是参加免费的临床试验。全世界最好的肿瘤医院，一定有相当大比例的病人是来参加临床试验的；患者或是家属可别把这个参与理解为“去当小白鼠”。临床试验分很多种、很多期，粗略理解，可以认为大部分临床试验在测试的，是有很大把握（不然药厂把投入的几十亿存银行吃固定利率不香么）比目前最好的治疗还好的新治疗方法与目前最好的治疗相比孰优孰劣。所以，参加临床试验，哪怕是被分到了对照组，也是用目前最好的治疗方式。如果分到新药组，那么恭喜患者，有可能要领先于全人类，用上下一代药物。一边有人出钱、出力帮治疗（参加临床试验后，药费和检查费由药厂负责，全国顶级医院的医生全程管理和优先服务），一边为人类医学探索做出贡献，何乐而不为？
为了方便大家找到最合适的治疗，我们整理和汇总了全国所有项目，会按瘤种逐步发布！
有患者或者家属会问，才加这些项目，是否必须去上海呢？答案是否定的。
我们利用大数据帮患者安排离家最近的医院。现在很多当地的地级市都是临床试验合作中心。当然，北上广的项目和用药医院是最多的。也就是说不同的项目用药医院不一样的，不同阶段适合的项目也不一样的，如果有初步合适和愿意参加的患者，可随时加微信号qiuyisheng333联系我，我定尽全力帮患者选择最好最合适的且离家最近的临床项目，并做好免费的且保质保量的全程管理服务。
当然，并不是所有的患者都适合参加临床试验，因为参加临床也有一定的门槛。
下面概括一下一些临床试验通用的基本条件
1）临床试验不能中途插入。比如患者目前正在使用某个治疗方案，如：某个化疗方案、放疗、某种靶向药物、某种免疫治疗药物/某种内分泌治疗等进行中的，这个时候是不可以半途插入的，必须等目前这套方案失效或者不能耐受目前的治疗，需要更换下一套方案时才可以参加。如果一发现晚期肿瘤，什么都没开始抗癌治疗，全盘规划好，合适的项目就最多最好了。
2）患者的体能要求，ECOG 评分 0-1分；
3）查血结果需要符合如下标准：
血常规：血红蛋白HB≥90g/L ，中性粒细胞计数NC≥1.5×109/L，血小板计数PLT≥90×109/L。
肝功能：ALT（谷丙转氨酶)≤2.5×ULN（参考值上限），AST（谷草转氨酶）≤2.5×ULN，TBIL（总胆红素）≤1.5×ULN（肝转移患者ALT（谷丙转氨酶)≤5×ULN，AST（谷草转氨酶）≤5×ULN，TBIL（总胆红素）≤3×ULN）。
肾功能：肌酐≤1.5×ULN，或当肌酐>1.5×ULN时，内生肌酐清除率>50ml/min。
凝血功能：INR（国际标准化比值）≤1.5×ULN，APTT(活化部分凝血酶时间) ≤1.5×ULN；
4）如果患者有乙肝，要求HBV DNA < 500 IU/mL；（具体以研究中心实验室检测下限值为准）
5）根据RECIST1.1实体瘤疗效评价标准至少有一个可测量病灶（病灶最长直径至少为10 mm或单个淋巴结短径须≥15 mm），一般I期项目也可接受有可评估病灶的患者；
5）患者有细胞学或者组织学确诊的病理结果；
6）患者不能有严重的、无法控制的伴随疾病，包括活动性感染、心血管疾病（纽约心脏病协会NYHA分级定义的Ⅲ级或Ⅳ级心衰、Ⅱ度以上心脏传导阻滞、过去3个月内发生心肌梗塞、不稳定性心律失常或不稳定性心绞痛、3个月内发生脑梗塞等）或肺部疾病间质性肺炎等。
联系客服
