本文对胰腺癌的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理，这里面包括了近两年全球范围内首 次进入临床试验的“First in class”靶点，和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fast follow”靶点。并结合最新临床试验进展进行梳理。
KRAS靶点机制
RAS基因是最早被发现的一种重要的致癌基因，其突变存在于约30%的人类肿瘤中，是人类肿瘤最常见的致癌基因突变。在 RAS 家族中，KRAS是 RAS 的三个亚型之一，且相比于其他两种 RAS亚型更易出现突变，在实体瘤中尤为常见，长期以来 KRAS 一直是精准治疗努力攻克的靶点，包括靶向 KRAS 蛋白本身、或其翻译后修饰、膜定位、蛋白质-蛋白质相互作用及 RAS 下游信号通路。但针对 RAS 基因策略中的大多数化合物研发都失败了，直到 KRASG12C 抑制剂问世。近年来，研究的不断深入为靶向 KRAS 治疗肿瘤提供了新的可能性，KRAS 抑制剂的研发也因此取得了显著的进展。研究发现，KRAS 蛋白作为分子开关发挥作用：它响应上游 EGFR 激活并调节下游 MAPK 和PI3K/mTOR 通路，最终控制细胞增殖、分化和存活。SOS1 是 KRAS的关键鸟嘌呤交换因子（GEF），它在其催化结合位点结合并激活 GDP 结合的 RAS家族蛋白，从而促进 GDP 与 GTP 交换。除催化位点外，SOS1 还可以在变构位点与GTP 结合的 KRAS 结合，从而增强其 GEF 功能，构成正反馈调节机制。SOS1 的消耗或其 GEF 功能的特定遗传失活已被证明会降低携带 KRAS 突变的肿瘤细胞的存活率。KRAS 基因在肿瘤中突变有几种主要的亚型，除 G12C 外，还有 G12V、G13V、G12D、G13D，也就是蛋白的第 12 个或第 13 个氨基酸发生了特殊突变，从而产生一个强致癌基因。KRAS-G12C 突变指 KRAS 蛋白序列的第 12 个氨基酸，从正常的甘氨酸（代号为 G）突变成了半胱氨酸（代号为 C）。如此一个小小的变化，就让这个基因功能完全失控，导致细胞癌变。G12C 突变亚型占 RAS 总突变比例在非小细胞肺癌为 13%，结直肠癌为 3%～5%，其他众多实体瘤为 1%～2%。KRAS 是完美的抗癌靶点，曾被称为“肿瘤靶向药的圣杯”。靶向 KRAS G12C 抑制剂可以通过抑制核苷酸交换的重新激活，将癌蛋白捕获在非活性状态，达到显著抑制肿瘤的效果。基础科研人员和临床医务人员正在共同努力，希望开辟针对其他 KRAS突变体的靶向治疗。继 G12C 之后，G12D 有望成为下一个被突破的 KRAS 突变亚型，其中结直肠癌占12%，胰腺癌占 36%，非小细胞肺癌占 4%。
表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，为酪氨酸蛋白激酶 ErbB 受体家族的成员，该家族还包括 HER2/neu、HER3 和 HER4。EGFR 受体的激活发生在特异性表皮生长因子（EGF）配体，如与 EGF 或转化生长因子 α（TGFα）结合后，这些配体会引起结构改变导致两种受体二聚化。在这一过程中，激酶结构域诱导酪氨酸磷酸化，通过下游信号传导通路导致细胞增殖的增强和凋亡障碍。EGFR 家族成员通过特定的驱动突变或基因扩增参与多种恶性肿瘤的发生和发展，特别是 NSCLC、胶质母细胞瘤、结直肠癌、乳腺癌和卵巢肿瘤。大多数突变的EGFR 可发生自体二聚体化，而不依赖于配体的结合，从而结构性激活了激酶的活性。值得注意的是，EGFR 突变发生于激酶结构域，即 EGFR 外显子 18 到外显子 21，以东亚裔 NSCLC 患者为常见；其中，EGFR L858R 点突变和 19 外显子缺失突变是最为常见的突变类型，约占 EGFR 突变的 90%。此外，EGFR 基因扩增也很常见，研究表明，高达 50%的 CRC 和 NSCLC 存在 EGFR 基因拷贝数显著增加。因此，这些突变可引发信号转导通路下游抗凋亡 Ras 信号传导级联的异常激活，进而导致细胞增殖不受控制和细胞凋亡发生障碍。目前抗 EGFR 药物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗 EGFR 的单克隆抗体（mAb）。小分子 EGFR TKI 与 ATP 竞争结合 EGFR 酪氨酸激酶的细胞内催化结构域，从而抑制 EGFR 自身磷酸化和下游信号传导。相反，抗 EGFR 单克隆抗体通过与 EGFR 的细胞外结构域结合，来阻断配体诱导的 EGFR 酪氨酸激酶活化。近年来，双抗与 ADC 的研发使这个经典靶点越来越受关注。
RET靶点机制
RET 基因位于 10 号染色体的长臂上，编码 RET 蛋白。它属于受体酪氨酸激酶，在正常神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺 C 细胞、肾上腺髓细胞、睾丸生殖细胞都有表达。RET 蛋白活化后会激活下游的信号通路（包含 RAS、ERK、PI3K、AKT 等），导致细胞增殖、迁移和分化。RET 基因异常可表现为融合和突变两种重要方式，在多种肿瘤中都有发生，但在不同的肿瘤中，RET 突变或融合的发生率不同。1%～2%的非小细胞肺癌患者发生 RET 基因融合，超过 50%的甲状腺髓样癌患者发生 RET 基因点突变，10%～20%的乳头状甲状腺癌患者发生 RET 基因融合。此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中也观察到 RET 基因突变，而在发生耐药的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者中也观察到 RET 融合。目前 FDA 批准礼来公司的塞普替尼（Selpercatinib，LOXO-292）和基石药业的普拉替尼（BLU-667）两款选择性 RET 抑制剂用于治疗成人转移性 RET 融合阳性非小细胞肺癌。2021 年 3 月普拉替尼获得中国 NMPA 批准，作为国家一类新药用于接受过含铂化疗的 RET 融合非小细胞肺癌患者的治疗，成为中国第一个获批的高选择性 RET 抑制剂。TurningPoint Therapeutics 公司发布了其研发的第二代 RET 靶向药 TPX-0046 的初步临床研究数据，数据显示 TPX-0046 对曾接受过 RET 靶向治疗的患者有一定疗效。
ROR1靶点机制
Ⅰ型受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR1）是 ROR 受体家族中的跨膜蛋白，参与细胞间信号交流、胞内信号转导等过程，调节细胞增殖、分化和转移。在胚胎发育时，它通过介导 Wnt 信号通路的信号传递，在多种生理过程中发挥重要作用，包括调节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化性。ROR1 在胚胎和婴儿发育阶段高度表达，在儿童和成人阶段显著下降，但在多种血液肿瘤和实体瘤中却显著提高。高度表达 ROR1 的血液肿瘤包括 B 细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和髓系血液肿瘤。在实体瘤中，表达 ROR1 的癌症类型包括结肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种癌症。ROR1 主要通过两种途径与肿瘤发生发展相关，促进肿瘤干细胞发育和上皮间充质转化（EMT）。肿瘤干细胞是肿瘤中更具有干细胞特征的癌细胞，它们通常对化疗药物具有更高的耐药性。而 EMT 过程让细胞的形态从上皮细胞的形态转化为间质细胞的形态，让它们更具侵袭性，促进癌症的转移。ROR1 被认为是在血液肿瘤和实体瘤治疗领域非常有潜力的靶点，在胚胎发育过程中以高水平表达而在成人组织中被抑制，参与宫内发育过程中的分化、增殖、迁移和存活，在调节胚胎肌肉和骨骼发育中具有重要意义；在多种恶性肿瘤中过表达，它通过激活细胞存活信号通路，特别是 Wnt 信号通路，在肿瘤发生中发挥重要作用。
Claudin18.2靶点机制
紧密连接蛋白（Claudins）最早由日本京都大学的 Mikio Furuse和 Tsukita Shoichiro于 1998 年首先发现并命名，Claudins 来源于拉丁文 claudere（关闭），表明这些蛋白质具有屏障作用。Claudins 是一种小分子（20～24/27kDa）四次跨膜蛋白，广泛存在于从线虫到人类的许多生物中。它们都具有非常相似的结构，n 末端和 c 末端均位于细胞质中，由一排排蛋白质颗粒组成紧密连接，这些蛋白颗粒形成连续的纤维，将相邻细胞间的空隙封闭上，只允许水分子和离子从衔接处的小孔透过，而使大分子物质难以穿过，Claudins 参与机体细胞旁通透性和电导的调节。CLDN18 是 Claudin（CLDN）蛋白家族的成员，其有 CLDN18.1 和 CLDN18.2 两种异构体。CLDN18.2 蛋白的表达具有组织特异性，在正常生理状态下，CLDN18.2 仅在胃黏膜上已分化的上皮细胞中表达，在其他的健康组织中均无表达；但在胃癌、胰腺癌高表达，乳腺癌、结肠癌、肝癌等原发性恶性肿瘤中表达也较高。同时，Claudin18.2 基因也会出现异常激活，高度选择性、稳定地表达于特定肿瘤组织，参与肿瘤细胞的增殖分化和迁移，这使其成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。目前，全球针对 Claudin18.2 为靶点的产品类型包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T 细胞疗法和 ADC。
PD-1/PD-L1靶点机制
肿瘤细胞表面表达 PD-1 的配体，即 PD-L1（B7-H1/CD274）或 PD-L2（B7-DC/CD273），该配体与 PD-1 结合后，可抑制 T 细胞的活化并诱导其凋亡，是肿瘤细胞逃避免疫攻击的重要途径之一。PD-1/PD-L1 除抑制效应 T 细胞的功能外，还可诱导 Tregs 的免疫抑制功能。目前全球共有超过 10 个 PD-1/PD-L1 单抗药物获批上市。自 2014 年 PD-1 单抗药物纳武利尤单抗和帕博利珠单抗上市以来，PD-1 单抗药物在全球销售额快速增长。其中，帕博利珠单抗已经获批上市 21 个适应证，几乎囊括了美国所有高发的肿瘤类型。纳武利尤单抗也获批上市 13 个适应证。在国内，获批的国产 PD-1/PD-L1 单抗包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、恩沃利单抗、赛帕利单抗及舒格利单抗等。其中获批适应证最多的是卡瑞利珠单抗，覆盖了非小细胞肺癌、肝癌和食管鳞癌等高发肿瘤。
HER2靶点机制
原癌基因人表皮生长因子受体 2（HER2），即 C-erbB-2 基因，定位于染色体 17q12-21.32 上，编码相对分子质量为 185kD 的跨膜受体样蛋白。HER2 同其他 ERBB 家族成员均为具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，由胞外配体结合区、单链跨膜区及胞内蛋白酪氨酸激酶区三部分组成。HER2 蛋白主要通过与家族中其他成员，包括 HER1（EGFR）、HER3 和 HER4 形成异二聚体而与各自的配体结合。HER2 蛋白常为异二聚体首选伴侣，且活性常强于其他异二聚体。当 HER2 与配体结合后，主要通过引起受体二聚化及胞质内酪氨酸激酶区的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。HER2 蛋白介导的信号转导途径主要有 RAS/RAF/分裂素活化蛋白激酶（MAPK）途径、磷脂酰肌醇 3 羟基激酶（PI3K）/AKT 途径、信号转导及转录激活（STAT）途径和磷酸酯酶 C（PLC）通路等。HER2 的变异形式包括过表达、突变及扩增。HER2 过表达的发生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、结肠癌中阳性率依次降低。目前，获得国内外药监部门批准的针对 HER2 的靶向药主要有 3 大类：第一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括来那替尼（Neratinib）、吡咯替尼（Pyrotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）和图卡替尼（Tucatinib）；第二类是大分子单克隆抗体，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和伊尼妥单抗；第三类是抗体药物偶联物，如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、Trastuzumab Deruxtecan （DS-8201）和维迪西妥单抗。这些靶向药的主要适应证为 HER2 阳性的乳腺癌和胃癌。抗 HER2 突变的其他药物及适应证的临床研究也在进行之中。
PARP靶点机制
聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP），定位在细胞核内，是负责修复 DNA 断裂单链、保持染色体完整的关键酶。同时，PARP 是胱天蛋白酶 3（caspase3）的主要剪切底物，在细胞凋亡中也发挥重要作用。PARP 有 18种亚型，不同亚型间具有高度的同源性，结构相似，且能对包括组蛋白、RNA 聚合酶、DNA 聚合酶、DNA 连接酶等多种核蛋白进行聚腺苷二磷酸核糖基（PAR）修饰。PRAP 的酶活性对细胞稳定和存活至关重要，PARP 失活会导致 DNA 断裂增多，加速细胞不稳定。因此，PARP 抑制剂通过抑制肿瘤细胞 DNA 损伤修复，使 DNA 复制停滞，促进肿瘤细胞凋亡。PARP 抑制剂多与细胞杀伤性疗法（如放疗、化疗）联合使用，通过削弱肿瘤细胞的 DNA 损伤修复能力以增强抗肿瘤作用。此外，PARP抑制剂还可单药用于携带 BRCA 突变的恶性肿瘤（如卵巢癌、乳腺癌）时，通过“协同致死”作用实现肿瘤杀伤。其协同致死的原理为：PARP 蛋白通过与 DNA 损伤位点结合，募集 DNA 修复蛋白修复 DNA 损伤；PARP 抑制剂可结合 PARP 催化位点，使 PARP 蛋白无法从 DNA 损伤位点脱落，导致 DNA 复制叉停滞，复制中断；此时，细胞会激活同源重组修复（HRR）以应对这一错误，但在携带 BRCA 基因突变的细胞中，HRR 无法正常启动，从而导致 DNA 损伤扩大、细胞死亡。目前研究最广泛的是 PARP1、PARP2、PARP3 及其抑制剂。2014 年，首个 PARP抑制剂奥拉帕利获批用于治疗 BRCA 突变的卵巢癌患者，首次实现了 BRCA 和 PARP这一对合成致死靶点的临床应用。除奥拉帕利（Olaparib）外，目前中国获批上市的PARP 抑制剂还有 3 款，包括再鼎公司的尼拉帕利（Niraparib）、恒瑞公司的氟唑帕利（Fluzoparib）以及百济神州公司的帕米帕利（Pamiparib）。其中，尼拉帕利于 2017年 3 月经过美国 FDA 批准上市，用于复发性上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌的成年患者的维持治疗，也是目前获批的首个无须 BRCA 突变或其他生物标志物检测即可在临床应用的 PARP 抑制剂，适用人群更为广泛。
BRAF靶点机制
BRAF 基因是一种原癌基因，位于染色体 7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的成员之一。BRAF 蛋白与 KRAS 蛋白同为 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路中上游调节因子，使 MEK、ERK 蛋白相继磷酸化，是激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的 BRAF 蛋白增强了激酶的活性，其中具有致癌及治疗价值的是 BRAF V600 突变，主要包括 V600E 和 V600K 突变，引起下游信号活化而致癌。BRAF 突变一般与 EGFR、KRAS 等突变相互独立和排斥，并且不同时出现。按照作用靶点的不同，BRAF 抑制剂可分为多靶点激酶抑制剂和 BRAF V600E（ 单靶点） 特异性抑制剂两类。前者包括索拉非尼 （Sorafenib） 、瑞戈非尼（Regorafenib）、培唑帕尼（Pazopanib）、ASN-003 和 Agerafenib（CEP-32496）等（详见多靶点 TKI 部分），主要是具有广谱抗血管生成作用，同时对于包括 BRAF在内的多种激酶存在一定抑制作用，不在此介绍。特异性 BRAF V600E（单靶点）抑制剂，如维莫非尼（Vemurafenib）、达拉非尼（Dabrafenib）、PLX-8394 和康奈非尼（Encorafenib）等，对 BRAF 尤其是 BRAF V600E 有很高的抑制活性，目前主要获批用于治疗恶性黑色素瘤。另外，达拉非尼联合 MEK 抑制剂曲美替尼（Trametinib）用于 BRAF V600E 突变的肺癌患者。
抗血管生成药物靶点机制
众多研究发现，肿瘤血管生成具有 3 个重要的调节因子及其受体：血管内皮生长因子及其受体（VEGF-VEGFR）、成纤维细胞生长因子及其受体（FGF-FGFR）及血小板衍生生长因子及其受体（PDGF-PDGFR）。2011 年 Cell 杂志归纳的十大肿瘤发生发展机制中，持续的血管生成被认为是肿瘤生长的关键机制之一。抗血管生成药物作用机制的探索和研究随临床实践而不断发展，主要的作用机制有以下几点：抗血管生成药物可以通过“饿死肿瘤”发挥作用；抗血管生成药物使血管“正常化”；抗血管生成药物抑制上皮-间质转化（EMT）和肿瘤干细胞和祖细胞的增殖；抗血管生成药物抑制致癌基因途径的促血管生成作用。近年来，抗血管生成联合治疗方案在多领域中不断被探索和证实。抗血管生成药物和免疫治疗药物联合使用，可以产生协同抗肿瘤作用，可在一定时间内重塑肿瘤生长的微环境，使其变成免疫治疗友好型环境。VEGF 除促进肿瘤血管生成外，还直接参与肿瘤的免疫逃逸机制，抑制免疫细胞通过外渗进入肿瘤组织，以及通过抑制树突状细胞成熟来降低肿瘤抗原的呈现。抗血管生成药物和免疫治疗药物联合使用，通过改变肿瘤微环境以遏制肿瘤免疫逃逸，释放免疫检查点的免疫抑制以压制肿瘤血管生成，从而达到抗肿瘤的协同效应。多项临床研究显示，在一些 PD-1 抗体单药治疗效果不是很理想的瘤种（如肝癌、胃癌和微卫星稳定的结直肠癌等），PD-1 抗体和抗血管生成药物联用都取得了令人鼓舞的进展。PD-1 和 VEGF 在肿瘤微环境同时富集，相对于联合用药，更有利于双特异抗体药物药效和安全性。
NTRK靶点机制
原肌球蛋白受体激酶（TRK）是可调节哺乳动物神经系统突触的强度与可塑性的受体酪氨酸激酶家族，包括 TRKA、TRKB 和 TRKC三个亚型，分别由神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）基因中的 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 编码。TRK 蛋白细胞外域结构类似，但配体不同：TRKA 与神经生长因子（NGF）结合；TRKB 与脑源性神经营养因子（BDNF）和神经营养因子 4（NT-4）结合；而 TRKC 与神经营养因子 3（NT-3）结合。这些蛋白通常在神经系统中表达，但当受到过度诱导激活后，TRK 发生磷酸化并激活下游的信号通道，包括 SHC、FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K 和 PKC 等，最终导致肿瘤的发生。NTRK 融合是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药突变基因，由NTRK 基因家族与其他基因融合所致，是一种罕见的靶点，在高加索人种的非小细胞肺癌患者中检出率仅约 0.2%，在所有癌症中的检出率也仅有约 0.5%；尚无中国人群的流行病学统计数据，但整体检出率也非常低，是名副其实的“罕见靶点”。常见肿瘤如肺癌、乳腺癌、结直肠癌、类似乳腺分泌性癌（MASC）、甲状腺癌、胰腺癌及各种肉瘤等均可能发生，其发生率< 1%；但在部分罕见肿瘤，如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，NTRK 融合发生率高达 90%～100%。
CD39靶点机制
CD39 是一种细胞膜蛋白，是由 ENTPD1 基因编码的一种胞外核苷酸水解酶，又称膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1，属于胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶家族，具有 ATP 酶和二磷酸腺苷（ADP）酶活性，可将胞外 ATP 和 ADP 水解为单磷酸腺苷（AMP）。CD39 其参与催化产生的细胞外腺苷（ADO）在肿瘤微环境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷（ATP–adenosine）途径是 TME 中先天性和适应性免疫的关键调节剂。应激或死亡细胞释放的 ATP 可提供炎症信号，这对有效的先天和适应性免疫反应至关重要。相反，细胞外 ATP（eATP）水解成胞外腺苷则限制了免疫反应。eATP 水解成胞外腺苷的过程主要通过 CD39 和 CD73 两种外切酶的级联反应发生，其中 CD39是 eATP 水解中的关键限速酶。CD39 可结合 eATP 并将其转化为细胞外腺苷，抑制免疫反应。研究表明，CD39 在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象，CD39 主要表达于内皮细胞和免疫细胞，其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人类肿瘤微环境（TME）起着至关重要的免疫调节作用。CD39 靶向药在肿瘤治疗中扮演着重要的角色，其主要通过以下两方面达到抗肿瘤作用，一方面是阻断 CD39 ATP 酶活性，可提高 TME 中有促炎和促细胞增殖作用的 ATP 水平，另一方面是抑制下游产物 ADO 的累积，进而降低调节性 T 细胞的免疫抑制功能并长期建立免疫抑制性。
MUC16靶点机制
黏蛋白（MUC）家族是一组高度糖基化的大分子，在哺乳动物上皮细胞中大量表达。黏蛋白有助于黏液屏障的形成，因此对感染具有保护作用。值得注意的是，一些 MUC 在癌细胞中异常表达，并参与肿瘤的发生和发展，包括细胞生长、增殖、凋亡抑制、化疗耐药、代谢重编程和免疫逃避。多项研究表明，鉴于其独特的生物学和结构特征，MUC 被认为是某些癌症的重要生物标志物及非常具有前景的治疗靶点；同时，由于其在肿瘤信号转导途径中的作用，跨膜黏蛋白的信号通路可能在抗肿瘤治疗研究中具有特殊的潜力。MUC16（CA125）是最大的跨膜黏蛋白，在癌细胞中起抗凋亡的作用。由于已知MUC16 在卵巢癌细胞表面过表达并分裂/脱落到血液中，因此它是卵巢癌一种公认的血清生物标志物。MUC16 c 端结构域的异位表达诱导卵巢癌细胞对顺铂产生耐药性，该作用是通过抑制 p53 介导的。此外，MUC16 也是胰腺癌中 EMT 的介质，其敲除导致癌细胞在体外迁移减少，在体内转移减少，MUC16 和 FAK 之间的相互作用被认为是胰腺癌转移的一种机制。
SHH靶点机制
音猬因子（SHH）是哺乳动物 5 种刺猬因子（Hedgehog，HH）中的一种，其他四种是沙漠刺猬因子（DHH）、印度刺猬因子（IHH）、Echidna Hedgehog（EHH）和 Tiggywinkle Hedgehog（TwHH）。HH 信号在哺乳动物的胚胎发育及形态发生过程中发挥重要作用，参与调控细胞的增118殖、生存和分化，负责神经管、中轴骨、头发及牙齿的形成，HH 信号不足会导致先天性发育畸形。在大多数成人组织中，HH 基因处于抑制状态，仅参与部分组织的维持和修复，但在基底细胞癌、髓母细胞瘤及乳腺癌等多种恶性肿瘤中，异常活跃，在胰腺癌前病变及胰腺癌细胞中也有表达。绝大多数 HH 信号异常是由 PTCH1（HH 蛋白细胞表面受体）、SMO（Smoothened，HH 信号通路中关键受体蛋白）及神经胶质瘤相关癌基因同源蛋白 1（Gli1，SMO 下游信号）突变造成，如髓母细胞瘤中存在 15%～30%的 PTCH1 突变，导致 SMO 激活不受限制，从而导致 HH 信号异常激活。因此，针对 HH 信号通路设计药物可以阻断特定肿瘤的生长信号，包括 SMO 拮抗剂、SHH 拮抗剂及 GL1 拮抗剂。
TIGIT靶点机制
TIGIT（又称 WUCAM、Vstm3、VSIG9）是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin 家族的成员，由 1 个细胞外免疫球蛋白（Ig）可变结构域、1 型跨膜结构域和 1 个胞内结构域组成。胞内结构域具有 2 个在小鼠和人类中保守的抑制基序：免疫受体基于酪氨酸的抑制基序（ITIM）和 Ig 酪氨酸尾（ITT）基序。TIGIT 在淋巴细胞中表达，特别是效应和调节性 CD4+ T 细胞、滤泡辅助 CD4+T细胞、效应 CD8+T 细胞和 NK 细胞中高表达；TIGIT 配体包括 CD155、CD112 和CD113，其中 TIGIT-CD155 之间的相互作用最强。CD155 主要在 DC 细胞、T 细胞、B 细胞、巨噬细胞等免疫细胞表面表达，在非免疫细胞如肾、肺、胰腺等组织上也有少量表达。CD112 在造血系统细胞和非造血系统细胞表面均广泛表达，但 CD113 只在非造血系统细胞表面表达。CD155 和 CD112 在许多恶性肿瘤，如结直肠癌、黑色素瘤表面高表达。TIGIT 通过多种机制抑制固有免疫和适应性免疫。TIGIT 与 DCs 或肿瘤细胞上表达的 CD155 结合，诱导 CD155 磷酸化并触发信号级联反应，促进免疫耐受性 DCs 形成，减少 IL-12 产生并促进 IL-10 分泌。TIGIT 还可以直接抑制 CD8+T细胞效应，或 TIGIT+Tregs 可以抑制 CD8+T 细胞，阻止癌细胞的免疫清除。抗 TIGIT激动剂抗体通过减弱 T 细胞受体（TCR）驱动的激活信号来抑制 T 细胞增殖和功能。此外，多项证据表明 TIGIT 阻碍 CD155 介导的 CD226 活化，TIGIT/CD226 表达可平衡调节 T 细胞和 NK 细胞的效应功能。继 CTLA-4、PD-1/PD-L1 之后，TIGIT 已经成为备受关注的免疫检查点。目前全球已有不少于 10 款的 TIGIT 抗体进入临床研究阶段，但尚无针对该靶点的药物获批上市。
UCK2靶点机制
尿苷-胞苷激酶 2（UCK2）是一种由位于染色体 1q22-23.2 上 UCK2 基因编码的酶，是能将尿苷和胞苷磷酸化成一磷酸尿苷（UMP）和一磷酸胞苷（CMP）的嘧啶核苷激酶，是嘧啶核苷酸补救合成途径中的限速酶。另一种UCK 蛋白 UCK1，与 UCK2 具有 70%的序列同源性。UCK1 主要在骨骼肌、心脏、肝脏和肾脏等多种正常人体组织中广泛表达，而 UCK2 仅在正常人胎盘和睾丸中检测到，它们都可以催化尿苷和胞苷磷酸化为单磷酸盐形式，在构成 DNA 和 RNA 的嘧啶核苷酸的生物合成中起关键作用。UCK2 对尿苷和胞苷底物的催化效率是 UCK1的 15～20 倍。研究表明，UCK1 基因表达水平和蛋白质水平均与酶活性无关，而UCK2 表达水平与核糖核苷酸类似物的细胞敏感性相关，可能是 UCK1 催化活性明显低于 UCK2 的主要原因。虽然尿苷和胞苷是 UCK2 的生理底物，但据证明它可以磷酸化其他核苷类似物，并在化疗中发挥重要作用。这种特性可以使 UCK2 成为核苷前药（如环戊烯基胞苷）的重要活化剂。虽然 UCK2 表达仅在正常人胎盘和睾丸中检测到，但其上调在几种类型的癌组织中很常见，如肝癌组织、胰腺癌组织、结直肠癌组织、神经母细胞瘤和乳腺癌组织。因此，UCK2 被认为是癌症治疗的药物靶点和癌症预后的生物标志物。目前已经开展以 UCK2 酶活性为靶点的药物用于肿瘤治疗的临床试验。
如何才能获得这些先进的药物呢？
想跟上最前沿的治疗又不想去超适应症或毫无章法地试药，也许最有效的办法，是参加免费的临床试验。全世界最好的肿瘤医院，一定有相当大比例的病人是来参加临床试验的；患者或是家属可别把这个参与理解为“去当小白鼠”。临床试验分很多种、很多期，粗略理解，可以认为大部分临床试验在测试的，是有很大把握（不然药厂把投入的几十亿存银行吃固定利率不香么）比目前最好的治疗还好的新治疗方法与目前最好的治疗相比孰优孰劣。所以，参加临床试验，哪怕是被分到了对照组，也是用目前最好的治疗方式。如果分到新药组，那么恭喜患者，有可能要领先于全人类，用上下一代药物。一边有人出钱、出力帮治疗（参加临床试验后，药费和检查费由药厂负责，全国顶级医院的医生全程管理和优先服务），一边为人类医学探索做出贡献，何乐而不为？
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有患者或者家属会问，才加这些项目，是否必须去上海呢？答案是否定的。
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当然，并不是所有的患者都适合参加临床试验，因为参加临床也有一定的门槛。
下面概括一下一些临床试验通用的基本条件
1）临床试验不能中途插入。比如患者目前正在使用某个治疗方案，如：某个化疗方案、放疗、某种靶向药物、某种免疫治疗药物/某种内分泌治疗等进行中的，这个时候是不可以半途插入的，必须等目前这套方案失效或者不能耐受目前的治疗，需要更换下一套方案时才可以参加。如果一发现晚期肿瘤，什么都没开始抗癌治疗，全盘规划好，合适的项目就最多最好了。
2）患者的体能要求，ECOG 评分 0-1分；
3）查血结果需要符合如下标准：
血常规：血红蛋白HB≥90g/L ，中性粒细胞计数NC≥1.5×109/L，血小板计数PLT≥90×109/L。
肝功能：ALT（谷丙转氨酶)≤2.5×ULN（参考值上限），AST（谷草转氨酶）≤2.5×ULN，TBIL（总胆红素）≤1.5×ULN（肝转移患者ALT（谷丙转氨酶)≤5×ULN，AST（谷草转氨酶）≤5×ULN，TBIL（总胆红素）≤3×ULN）。
肾功能：肌酐≤1.5×ULN，或当肌酐>1.5×ULN时，内生肌酐清除率>50ml/min。
凝血功能：INR（国际标准化比值）≤1.5×ULN，APTT(活化部分凝血酶时间) ≤1.5×ULN；
4）如果患者有乙肝，要求HBV DNA < 500 IU/mL；（具体以研究中心实验室检测下限值为准）
5）根据RECIST1.1实体瘤疗效评价标准至少有一个可测量病灶（病灶最长直径至少为10 mm或单个淋巴结短径须≥15 mm），一般I期项目也可接受有可评估病灶的患者；
5）患者有细胞学或者组织学确诊的病理结果；
6）患者不能有严重的、无法控制的伴随疾病，包括活动性感染、心血管疾病（纽约心脏病协会NYHA分级定义的Ⅲ级或Ⅳ级心衰、Ⅱ度以上心脏传导阻滞、过去3个月内发生心肌梗塞、不稳定性心律失常或不稳定性心绞痛、3个月内发生脑梗塞等）或肺部疾病间质性肺炎等。
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