朱康顺教授团队发现“消除肿瘤基质屏障，增强肝癌免疫治疗效果的新方法”

近日，广州医科大学附属第二医院微创介入科朱康顺教授团队，在肝癌免疫治疗方面取得新成果，通过“设计纳米药物降解肿瘤基质屏障、促进肿瘤内T细胞浸润和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）增殖的方法，增强了PD-1单抗治疗肝癌的疗效”，该成果以原创性论著形式发表在国际著名SCI期刊《Journal of Controlled Release》（中科院医学一区，IF: 11.467）。

论文题目：Nanodrug removes physical barrier to promote T-cell infiltration for enhanced cancer immunotherapy. Journal of Controlled Release, 2023,356: 360-372. （纳米药物消除肿瘤基质屏障促进T细胞浸润增强肝癌免疫治疗效果）

肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，是癌症相关的第四大死亡原因。虽然目前免疫检查点抑制剂治疗在肿瘤免疫治疗中取得巨大进展，但其在肝细胞癌上的治疗效果仍有待提高。在HCC中，致密的细胞外基质（ECM）是CTL浸润肿瘤的关键障碍，严重影响了T细胞依赖性的免疫检查点抑制剂在HCC上的治疗效果。

基于此，朱康顺教授团队开发了一种基于磷酸钙（CaP）的纳米载体，用于输送透明质酸酶（HAase）、IL-12和抗PD-L1抗体（αPD-L1）。通过肿瘤微环境的酸性触发的CaP的解体释放用于降解细胞外基质HAase和促进T细胞增殖的IL-12，增强了肿瘤内T细胞的浸润和CTL的增殖。

此外，肿瘤微环境过度表达的MMP-2剪切用于连接αPD-L1的敏感多肽，在肿瘤微环境释放αPD-L1阻断免疫检查点，防止了肿瘤细胞逃避CTLs的杀伤作用。这种组合策略诱发了强大的抗肿瘤免疫力，有效地抑制了小鼠的HCC生长。而且，具有肿瘤微环境响应功能的聚乙二醇（PEG）涂层增强了纳米载体的肿瘤积累，并减少了由αPD-L1脱靶诱发的免疫相关不良事件（irAEs）。这种双敏感的纳米药物展示了一种有效的免疫治疗范式，并可能适用于其他具有ECM过度沉积特征的实体肿瘤（图1）。

图1-用于肝细胞癌免疫治疗的pH和MMP-2双重敏感的纳米药物的制备及肿瘤治疗机制示意图

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来源：广医二院微创介入科