上了年纪以后，就怕生病。有的人一场大病，将晚年时光全部蹉跎在病床上；有的人小病不断，在医院进进出出总不得开颜。且不说癌症、器官衰竭，就是一场再寻常不过的感冒，都可能要了老年人的半条命，所以一般人照顾老年人都以小心防病为基础。
但是，说出来可能不信，咱还可以反其道而行之！近日，韩国全南国立大学研究团队在高水平《Nature》子刊上发表文章，展示了一种通过“病原体感染”来实现抗衰延寿的新方法，并直言效果堪比雷帕霉素。以毒攻毒？以小换大？一起来看这种神奇抗衰法[1]。
创伤弧菌，一种重要的机会致病菌，可引起伤口感染和败血症，大量存在于贝类等海鲜中，通常通过接触海水或食用海鲜感染，所有食源性病原体中病死率最高的，且85%的感染者在40岁以上，尤其是患有肝病、糖尿病和免疫力等基础疾病的中老年人更易感染[2]；
肺炎链球菌，造成致命感染的第四大常见微生物原因，也是细菌性肺炎和脑膜炎的最常见原因，还能引起与气道相关的频繁感染，如中耳炎、鼻窦炎和支气管炎，主要高发于幼儿、老年人和免疫缺陷患者[3]。
图注：创伤弧菌（上）、肺炎链球菌（下）
但就是这样两种“老年人杀手”，摇身一变，成为了今天这项延寿研究的主角：
创伤弧菌的鞭毛蛋白（FlaB，F），肺炎链球菌的表面蛋白A（PspA，P），分别以F、P或F+P混合物，或FP融合蛋白（通过基因序列融合）的形式向650日龄（约为人类70岁）老年小鼠给药，以两周为间隔鼻腔滴注（即直接将病原体组分送到小鼠最脆弱易感的黏膜处），持续8周，随后分析小鼠的衰老相关指标，一直到其自然死亡。
这……怎么看都恶意满满的配方，真的是抗衰延寿用的，而不会让小鼠生病、折寿吗？
但是真的就是这种由致命细菌成分组成的FP，在老年小鼠身上创造了奇迹。
延寿
首先就是延寿，融合蛋白FP的作用下，所有小鼠的平均寿命都得到了显著增长，其中雌性小鼠的中位寿命也有大幅提升。
图注：黑线为对照小鼠，红线为FP鼻腔滴注的小鼠，FP能延长两性小鼠的寿命近20%
健康期
老年生物嘛，不管是人还是老鼠，都存在一些老眼昏花、骨质疏松的问题，光能延长寿命可不行，在延寿基础上，研究们又去研究了实验鼠的头发状态、晶状体混浊度、骨矿物质密度和骨髓来源的干细胞活性。
8周过去，这些小鼠的脱发和白内障情况得到了较大的改善，脊柱和股骨骨矿物质密度提升，脊柱曲线角度正常，骨髓来源的基质细胞也有所恢复。年仅二十五但脱发、骨质疏松、脊柱侧弯的派派看了，羡慕的口水都从眼角流了下来。
图注：Y代表年轻鼠，O-Ctrl代表对照老年鼠，O-FP代表实验组；
除此之外，老年小鼠随年龄增长而下降的认知功能相关活动，如水平运动活动、筑巢、新物体识别和被动回避行为等，都有所改善和回升。
衰老相关疾病的改善
既然能同时延长生存期和健康期，那肯定也有治疗衰老相关疾病的潜力，研究者们为此培养了一批经典肺纤维化老年小鼠模型做研究。
结果显示，FP在面对“衰老+疾病”双重挑战时也愈战愈勇。它成功阻止了与肺纤维化相关的衰老标志物的上调，如炎性因子TNF-α、Il6、周期蛋白基因Cdkn1a和 Cdkn1b以及胶原蛋白亚型Col1a1和Col3a1等，改善了肺纤维化进程，还延长了这些患病老年鼠的生存期。
图注：小鼠肺纤维化的改善及其相关的寿命延长；PBS为健康对照，Bleo为肺纤维化对照，Bleo+FP为FP干预的肺纤维化组
免疫改善
FP毕竟来自于病原体，所以研究者们在研究它们抗衰能力的同时，也去检测了可能相关的免疫反应。
和预期一致的是，FP的确一定程度上激活了免疫系统：胸腺重量和胸腺细胞数量均得到部分恢复，幼稚T细胞群（杀伤病原体的预备军主力）增加；而超出预期的是，巨噬细胞和树突状细胞的数量减少到与年轻小鼠相似的水平，指示衰老标识慢性炎症的缓解。
图注：FP干预对小鼠免疫系统的改善；Y代表年轻鼠，O-Ctrl代表对照老年鼠，O-FP代表实验组
综合所有效果来看，FP可以算是一位“六边形战士”，面面俱到地呵护着年逾古稀实验鼠的健康长寿，对此，这项研究的作者表示，这是一种能与抗衰明星药“雷帕霉素相当”的抗衰手段。
充分验证了这款抗衰方法的潜力后，就到了揭示谜底的时候！为什么来自致命病原体的组分反而能强效抗衰？还得将FP拆分为F和P来分别分析。
No.1
F-鞭毛蛋白
病原体反延寿，关键首先在于TRL5（Toll样受体5）。
随着年龄的增长，作为重要免疫分子的Toll样受体的表达在人类和小鼠的免疫细胞中降低，影响到他们的免疫反应，而只能识别鞭毛蛋白的TLR5作为Toll样受体家族中的一员，正好被证明能弥补这一缺陷，成为老年个体的免疫激活剂[4]。
图注：鞭毛蛋白与TLR5结合，激活免疫反应
虽然看上去吓人，但事实上呢，只作为成分组成的FP，既不具有创伤弧菌的毒性，也没有肺炎链球菌的毒性，留下的只有和TLR5结合，并激活TLR5。
当研究者们想办法敲除小鼠体内的TLR5基因，它们会出现严重的炎症反应甚至因此死亡，还会诱发代谢综合征，包括高脂血症、高血压、胰岛素抵抗和肥胖等；而如果只是阻止FP对TLR5的激活，则FP干预带来的各种抗衰延寿效果会全部消失。
图注：敲除了TLR5的小鼠体内促炎因子泛滥（T5KO-L）[5]
相反，在TLR5完好、FP结合TLR5也不受限的小鼠体内，即使是通过鼻腔给药，研究者们也在小鼠的肠道、乃至全身都发现了TLR5的活化及其带来的全身效应，反向证实了FP的免疫激活剂能力。
No.2
P-表面蛋白A
那既然作为鞭毛蛋白的F才是关键，那又何需P呢？
事实证明，FP的抗衰延寿效果比单纯的F要好上不少，是因为与P的结合能使整个蛋白更具有结构优势。
与P的融合，能有效抑制鞭毛蛋白聚合物形成，从而更有效地暴露与TLR5相互作用结构域，继而表现出更强的效力，在体外更有效地刺激TLR5信号传导，在体内也能更稳健地诱导保护性免疫。
图注：只有与P结合，而且以正确方式融合，F才能发挥最佳的激活TLR5及抗衰延寿功能
同时，FP融合蛋白还拥有比单纯F更长的半衰期，从而为免疫细胞提供更持久的刺激[6]。
所以，FP抗衰中，F和P缺一不可，通过调节免疫来调动全身，延长寿命、改善衰老。
人类发展数千年，不是已经攻克了某些疾病，就是在攻克某个疾病的路上，当人口老龄化成为阻碍人类发展进步的阻力，衰老也逐渐被当成一种“疾病”，那战胜了无数种疾病的人类，又该怎样对待“衰老”这种疾病呢？
本文介绍的这种新颖抗衰方法，就像是一针靶向衰老这种“疾病”的疫苗，它别出一格，不正向推进，却反向刺激，让人身体里的抗衰通路感觉到危机，自己跑起来。
对待疾病人们总说，要“治未病”优先于“治病”，那么对待衰老也可以这样！衰老总是不期而至，不如“防衰”优先于“抗衰”，相信在这项研究的带动下，将会有越来越多的“衰老疫苗”出现在大家的生活中。
—— TIMEPIE ——
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参考文献
[1]Lim, J.S., Jeon, E.J., Go, H.S. et al. (2024) Mucosal TLR5 activation controls healthspan and longevity. Nat Commun 15, 46. https://doi.org/10.1038/s41467-023-44263-2
[2]Baker-Austin, C., & Oliver, J. D. (2020). Vibrio vulnificus. Trends in microbiology, 28(1), 81–82. https://doi.org/10.1016/j.tim.2019.08.006
Engholm, D. H., Kilian, M., Goodsell, D. S., Andersen, E. S., & Kjærgaard, R. S. (2017). A visual review of the human pathogen Streptococcus pneumoniae. FEMS microbiology reviews, 41(6), 854–879. https://doi.org/10.1093/femsre/fux037
[3]Lim, J. S., Nguyen, K. C., Nguyen, C. T., Jang, I. S., Han, J. M., Fabian, C., Lee, S. E., Rhee, J. H., & Cho, K. A. (2015). Flagellin-dependent TLR5/caveolin-1 as a promising immune activator in immunosenescence. Aging cell, 14(5), 907–915. https://doi.org/10.1111/acel.12383
[5]Vijay-Kumar M, Sanders CJ, Taylor RT, Kumar A, Aitken JD, Sitaraman SV, Neish AS, Uematsu S, Akira S, Williams IR, Gewirtz AT. Deletion of TLR5 results in spontaneous colitis in mice. J Clin Invest. 2007 Dec;117(12):3909-21. doi: 10.1172/JCI33084. PMID: 18008007; PMCID: PMC2075480.
[6]Nguyen, C. T., Kim, S. Y., Kim, M. S., Lee, S. E., & Rhee, J. H. (2011). Intranasal immunization with recombinant PspA fused with a flagellin enhances cross-protective immunity against Streptococcus pneumoniae infection in mice. Vaccine, 29(34), 5731–5739. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.05.095
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