TAILOR研究结果公布
FOLFOX＋西妥昔单抗治疗mCRC患者“一锤定音”
——专访TAILOR研究PI、解放军南京八一医院秦叔逵教授
中国医学论坛报记者 贾春实
6月29日~7月2日，第18届世界胃肠道肿瘤大会（WCGIC）在西班牙巴塞罗那胜利召开。会议上，来自中国的学者公布了TAILOR研究的主要数据，无疑地成为了有关领域的重要进展和本次大会上的重头戏，引起国内、外的肿瘤学界的广泛关注。本报记者专门采访了该研究的主要研究者（PI）之一、解放军南京八一医院全军肿瘤中心的秦叔逵教授。秦教授就该研究的背景目的、主要结果及其对临床实践的重要意义，进行了简要解读。
秦叔逵教授
研究背景——“善变”的NCCN指南方案
秦教授介绍含奥沙利铂的化疗方案与西妥昔单抗联合一线治疗晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者研究时，深入浅出地讲解了这一业界争论不休的热闹话题。
一线治疗mCRC主要采用5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）+伊立替康（FOLFIRI）与5-FU/LV+奥沙利铂（FOLFOX），孰优孰劣，10多年前业界曾激烈争论，后来头对头的V308研究获得结果，即两方案疗效一致，才得以宣告平息。2008年，OPUS研究的结果公布，FOLFOX方案联合西妥昔单抗，可以显著提高KRAS野生型mCRC患者的中位无进展生存期（mPFS）（7.7个月对7.2个月）和客观有效率（ORR）（61% 对37%）。基于此结果，2009年美国国立综合癌症网络（NCCN）及时地更新了结直肠癌临床实践指南V2版，积极推荐含奥沙利铂的FOLFOX/XELOX化疗与西妥昔单抗联合方案应用于mCRC患者的一线治疗。
然而，令人意想不到的是，2009年和2010年COIN研究和NORDIC Ⅶ研究结果先后发布，却为上述的联合治疗画上了一个“句号”。COIN研究显示，在2445例mCRC患者中，mFOLFOX6/CAPEOX化疗联合西妥昔单抗与mFOLFOX 6/ CAPEOX相比，12个月的ORR有所提高（59%对50%），但是mPFS（8.6个月对8.6个月）和中位总生存期（mOS，17.9个月对17.0个月）却没有显著延长。NORDIC Ⅶ研究亦显示，对于KRAS野生型患者，5-FU/LV＋奥沙利铂（FLOX）方案联合西妥昔单抗，较单纯FLOX方案并未显著延长mPFS（20.1个月对22个月）和mOS（8.7个月对7.9个月）。有鉴于此，NCCN在2010 V1版指南中，立即删除了XELOX联合西妥昔单抗用于mCRC治疗的方案。紧接着NORDIC Ⅶ研究亦显示，对于KRAS野生型患者，5-FU/LV＋奥沙利铂（FLOX）方案联合西妥昔单抗，较单纯FLOX方案并未显著延长mPFS（20.1个月对22个月）和mOS（8.7个月对7.9个月）。基于上述研究结果，不少学者认为西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础的方案治疗KRAS野生型mCRC患者的疗效有限，奥沙利铂可能不是联合西妥昔单抗的合适配伍药物；甚至有学者还提出：“奥沙利铂可以强烈且持续性地激活Src基因，使得西妥昔单抗不能发挥预期的抗肿瘤作用，产生耐药性。”因此，2012年的NCCN指南中，继续删除了FOLFOX联合西妥昔单抗的方案。至此，含奥沙利铂的化疗方案联合西妥昔单抗，在NCCN指南中彻底失去了“一席之地”。
有趣的是，“东方不亮西方亮”，尽管NCCN指南连续两次删除了含奥沙利铂的化疗联合西妥昔单抗治疗mCRC的方案，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）“结直肠癌诊疗共识”与英国国家健康和护理研究所（NICE）的“结直肠癌诊疗指南”，仍然推荐奥沙利铂的化疗方案联合西妥昔单抗，但显然是信心不足，只是保留了FOLFOX化疗联合西妥昔单抗的方案。
2014年，第50届美国临床肿瘤学会年会上，结直肠癌领域的亮点―CALGB 80405研究结果如期公布且出人预料，NCCN指南再次展示了其“善变”的一面。CALGB 80405是一项头对头比较化疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗在KRAS野生型初治患者中疗效的研究，尽管主要研究终点mOS期（29.9个月对29.0个月）基本相同，但是亚组分析数据却令人眼前一亮。以FOLFOX作为基础化疗方案时，联合西妥昔单抗组与联合贝伐珠单抗组的mOS期分别为30.1个月对26.9个月，竟然延长了3.2个月的时间，因此，2015年NCCN结直肠癌指南中又重新纳入了FOLFOX联合西妥昔单抗一线治疗RAS野生型mcRC的方案。所以，我们常常说NCCN指南的优点是“快”（更新较快），缺点是“太快”（变动太多，反反复复）。尽管如此，肿瘤学界还是不太相信，吵吵闹闹，争论不休。
TAILOR研究——确证性的中国研究数据
TAILOR研究由秦叔逵教授与复旦大学肿瘤医院李进教授共同担任PI，是一项比较FOLFOX 4化疗联合西妥昔单抗与单用FOLFOX 4化疗一线治疗RAS 野生型mCRC患者的前瞻性、开放标签、随机对照的全国多中心Ⅲ期大型临床研究。由于此前的争论，TAILOR研究似乎承载了更多学界对奥沙利铂方案与西妥昔单抗治疗mCRC的期待。刚刚结束的WCGIC大会上，受秦叔逵和李进教授委托，复旦大学附属中山医院的刘天舒教授代表研究协作组，向全世界报告了TAILOR研究，条理分明、数据详实、结果可靠，直接而确切地证明了FOLFOX 4化疗联合西妥昔单抗的优越性，达到“一锤定音”，因此，国际、国内临床肿瘤学界给予高度评价，许多媒体也纷纷发布了消息。
秦教授在采访中说道：“最初我和李进教授是想开展一项研究者发起的研究（IIT研究），因为之前的COIN和NORDIC Ⅶ等研究在研究设计、5-FU用法、研究执行以及质量控制等方面都存在着许多问题，对研究结果的正确性和可靠性影响很大，不能令人信服；而我们在临床实践中确实贯彻到奥沙利铂为基础的方案联合西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型mCRC有效性较好。后来，我们联系生产西妥昔单抗的默克雪兰诺公司，希望获得帮助，开始时公司认为有关问题欧美学者的研究都没有能够很好地解决，对于中国团队能否解决心存质疑，但是经过不断地沟通和分析，在仔细考察后认可了我们的能力和研究设计后，公司决定全力支持该项研究。”
TAILOR研究的主要研究终点是与单纯采用FOLFOX4方案化疗相比，西妥昔单抗联合FOLFOX4的一线治疗是否能延长K-RAS 野生型mCRC患者的PFS，次要终点包括OS、ORR和肝转移灶根治术切除率。“研究进行中，根据新近公布的研究结果，及时调整了实验设计，即将目标患者群集中无任何一种RAS基因（Pan-RAS）突变的患者。研究共入组了393例患者，结果：主要研究终点PFS、次要研究终点ORR和OS均全部达到，mPFS为9.2个月对7.4个月（HR=0.69，P=0.004）；ORR 为61.1%对39.5%(OR =2.41,P<>
该项研究是由我们中国研究者提供研究思路，独立设计，全国26家大的研究中心共同参与和高质量地完成，凝聚了集体的智慧，也充分说明，在老一辈专家的言传身教之下，我国的中青年肿瘤学者的科研水平有了飞跃式的提高。我们早就意识到：中国的患者有其独特的临床特征。例如，西方高加索人群，由于体内DPD酶缺陷等原因，对5-FU类，特别是卡培他滨和替吉奥胶囊的耐受性较差，往往不能够坚持治疗，而中国患者则不存在这种情况。TAILOR研究不仅证明了上述联合方案治疗中国RAS 野生型mCRC患者具有显著的优越性，同时解决了西方学者长期以来对于有关方案的争论困扰，也为全球临床肿瘤学事业做出了积极的贡献。同时，该项研究也非常契合当前提倡的精准医学的理念，RAS突变既是mCRC不良预后的一项指标，也是预测西妥昔单抗疗效的指标，可以说体现了个体化治疗。
另外，TAILOR研究的最终结果出来和投稿都比较晚，欧洲临床肿瘤学会（ESMO）主办的WCGIC将其列入“迟到的突破论文（later break through paper）”，推荐作为“大会口头报告（Keynote Speech）”，充分表明该项研究的重要意义，也是对于研究质量和数据结果的迅速认可，必将对全球的肿瘤学临床实践产生深远影响。
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