癌转译研究组织（OOTR)执行总监
香港仁康医疗乳腺综合诊治中心医务总监
澳门科技大学特聘教授
香港圣德肋撒医院乳腺诊治治疗中心总监
日本东北大学名誉教授
中山大学孙逸仙纪念医院逸仙医学临床教授
第三军医大学西南医院客座教授
前任香港医学专科学院名誉秘书、亚洲乳癌协会主席、香港大学李嘉诚医学院名誉临床教授等。
内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌非常重要的治疗方案。首先请您给大家介绍下，乳腺癌内分泌治疗的历史与现状。
周永昌教授：很早以前，我们就发现了乳腺癌表达激素受体，在没有药物可用时，进行卵巢和肾上腺切除手术，发现对激素受体阳性乳腺癌有效；随后，人们发现了三苯氧胺；再后来技术发展，开始进行标准的内分泌治疗。关于内分泌治疗的疗程，临床也进行了相关的探索，目前达成共识，至少要使用两年的内分泌治疗才足够，最好是使用五年，部分患者在五年停药之后还会出现复发转移，因此提出了延长内分泌治疗，即5年之后再使用5年；或五年之后再使用2~3年治疗。总体而言，还是会有部分患者出现复发转移，即对内分泌治疗存在耐药，这就需要配合使用不同的药物进行选择，如既往应用过AI类的患者，可以换用氟维司群或CDK4/6抑制剂联合方案。
近年来，大量的研究显示，对于激素受体阳性早期乳腺癌，5年标准辅助内分泌治疗应延长至10年，您怎么看这样的变化？
周永昌教授：既往我认为，比较低危的病人使用五年可能就够了，但是随着研究增多，我们发现低危的患者延长治疗也能获益。因为倘若低危患者出现复发转移，这是非常不幸的；而如果通过延长药物治疗，可以降低患者的复发转移风险，那是非常值得的。在刚刚闭幕的2019年ASCO年会上，一项来自意大利的研究结果显示，低危的早期激素受体阳性乳腺癌患者，若合并淋巴结转移，将较高危患者从延长治疗中获得更多获益。
为了给患者带来更多生存获益，包括CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂在内的内分泌联合方案如雨后春笋，您怎么看未来激素受体阳性乳腺癌的治疗趋势呢？
周永昌教授：内分泌治疗耐药是一个很棘手的问题，患者出现复发转移之后的治疗比较困难。人们在克服内分泌耐药上进行了很多研究，也出现了很多有效的药物，如酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、依维莫司等，后来有CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂等。CDK4/6抑制剂是比较新的药物，目前国外已经上市了3种CDK4/6抑制剂，其对复发转移的乳腺癌患者都是有效的，特别是对于绝经后女性。最近报道了一项MONALEESA-7临床试验，入组了绝经前患者。由于亚洲乳腺癌患者多为绝经前患者，所以这项研究结果对亚洲女性有很好的参考意义。既往MONALEESA-7研究已经报道PFS结果，显示氟维司群联合CDK4/6抑制剂，患者可有PFS的获益。而2019年6月ASCO更新了OS数据，发现使用CDK4/6抑制剂的病人， 36个月和42个月的OS率均令人满意。无论患者既往是否使用过化疗药物或其他内分泌治疗，都可以从联合治疗中获益。此外，这项研究中有超过25%的患者来自亚洲，且内分泌耐药的患者不是特别多，很多都是第一次发现复发转移的患者。因此，从这一研究结果可以看出， CDK4/6抑制剂越早使用越好。
当然，有些医生担心患者很早使用CDK4/6抑制剂，如果治疗效果不好怎么办？临床还有其他手段，如PI3K抑制剂。SOLAR-1研究显示， PIK3CA突变的患者PI3K抑制剂应用效果更好。2019年6月ASCO报道了另一项研究，结果显示复发的患者使用PI3K抑制剂可有良好疗效，尤其PIK3CA突变的患者。因此，我们应该尽早使用CDK4/6抑制剂，可以取得更长的PFS，在病人出现复发转移时，再配合使用PI3K抑制剂或联合氟维司群。现在还有在既往接受过CDK4/6抑制剂的患者中，使用CDK4/6抑制剂联合依维莫司，取得一定的疗效。此外，目前还有关于AKT抑制剂的研究正在进行。
关于CDK4/6抑制剂耐药后的处理，还处于探索之中，Ⅲ期临床试验尚较少，需要更多临床研究的证据以帮助临床进行更合理地排兵布阵。目前可以考虑首先使用CDK4/6抑制剂，进展后再使用PI3K抑制剂，之后再考虑依维莫司联合CDK4/6抑制剂。
周永昌教授在2019中华肿瘤大会现场报告
（图片由中华肿瘤大会提供）
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