重庆 ● 龙门浩老街 ● 龙门九号火锅 我对你的喜欢，已写满离别时的遗憾！ 未来不再有我，你要坚强生活，让自己活成一束光，照亮黑夜里的前方！ 这一年的风雨，都成了前世的记忆。离别之际，满眼醉意，山河皆你，只是不再有所希冀！ “你好”是一个故事的开始，“你要好好的”却是那个故事的结局！而曾经的所有美好，成了生命的插曲！ Case & Review Case 21岁男性患者，因“发热、头痛1周”入院，表现为持续性额顶部胀痛，体温高达39.2度，伴咽痛、恶心，无呕吐，外院急诊科完善胸部CT未见异常，血常规提示白细胞增高，考虑“细菌感染”，予以“布洛芬退热、左氧氟沙星注射液抗感染”等治疗无明显缓解，头痛症状逐渐加重。病程中，无精神行为异常、四肢抽搐、意识障碍等。 神经系统查体：双侧克氏征阳性，余无明显阳性体征。 1 头痛 头痛是神经科常见的临床症状。头痛的诊断，首先是区别原发性和继发性头痛。原发性头痛的诊断首先应排除其他原因引起的继发性头痛。 在鉴别诊断时，对于具备以下特点者尤其需要重视其为继发性头痛的可能性：新发或突发头痛、既往头痛特征（表现、强度、部位、频率和对药物的反应等）改变或恶化、50岁以上、有肿瘤史、系统性疾病或免疫缺陷史、发热、颈强直、视乳头水肿、局灶性体征、妊娠或产后、触发性头痛(体力活动、咳嗽、直立体位等触发)、或睡眠中痛醒的患者。 SNOOP4口诀 SNOOP4是梅奥诊所提出的用来帮快速鉴别患者是否为继发性头痛的口诀。 Starling AJ. Mayo Clin Proc. 2018. ☑ S（Systemic）伴有全身性疾病症状体征，包括发热、寒战、肌痛、体重减轻 ☑ N（Neurologic）神经系统症状和体征，局灶性或全面性（包括行为或人格改变） ☑ O（Older）老年（50岁以上新发头痛） ☑ O（Onset）突然发作（霹雳样头痛） ☑ P1（Papilledema）视乳头水肿 ☑ P2（Positional）与姿势相关的头痛 ☑ P3（Precipitated）因Valsalva动作或用力触发 ☑ P4（Progressive）进展性头痛或头痛性质发生改变 该患者既往无头痛病史，此次发热（S），脑膜刺激征阳性（N），急性的新发头痛（O），症状持续加重（P4），考虑继发性头痛，脑膜炎可能性大。 血常规：中性粒细胞82.2%↑，淋巴细胞14.6% ↓。C反应蛋白：25.10μg/mL↑。肝肾功、电解质、血糖、血沉均正常。 梅毒螺旋体特异抗体测定：阴性（-）。HIV抗体：阴性（-）。TORCH十项：CMV-IgG 巨细胞病毒抗体(IgG) 阳性（+） 。 脑脊液：压力150mmH2O 抗酸染色、墨汁染色、细菌培养均阴性。 结合临床症状、体征及脑脊液结果考虑: 脑膜炎。 2 脑膜炎 脑膜炎系指软脑膜弥漫性炎症性改变，临床表现为发热、头痛、呕吐、嗜睡、颈项强直和癫痫发作等症状，具有较高的病残率和病死率。 由于临床表现无特异性且实验室诊断敏感性较低，部分患者可能延误诊治，导致预后欠佳。因此，早期明确诊断和及时治疗是降低脑膜炎病死率、减少神经系统后遗症的最重要手段。 临床常见的脑膜炎包括结核性脑膜炎、病毒性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、细菌性脑膜炎、寄生虫性脑膜炎和无菌性脑膜炎等。既往由于缺乏对自身免疫相关脑膜脑炎的认识和诊断技术的局限，多误诊为无菌性脑膜炎。 ① 无菌性脑膜炎 无菌性脑膜炎包括病毒性感染、非病毒性感染、非感染性无菌性脑膜炎、慢性脑膜炎、复发性脑膜炎和嗜酸性粒细胞性脑膜炎等。 中枢神经系统感染性疾病的常规病原微生物检测方法主要是脑脊液涂片、培养和生化检查，但是由于部分患者在病程早期应用抗菌药物，导致临床表现特异性较低、脑脊液指标改变不明显、病原学培养阳性率较低，从而使临床诊断难度增加。 近年来，采用宏基因组第二代测序技术（mNGS）等新方法辅助诊断中枢神经系统感染的作用越来越受到重视，成为了中枢神经系统感染疾病病原体筛查的重要手段。 病原微生物宏基因组检测项目基于ⅠIlumina测序平台的高通量测序技术，对特定标本中微生物群体的核酸序列进行检测分析，通过与数据库中微生物的核酸序列进行比对，从而鉴定标本中存在的可疑致病微生物。本项目可检测范围包括基因组序列已知的6549种细菌、5987种病毒、288种真菌、158种寄生虫、分枝杆菌复合群中的86种常见致病菌和170种支原体衣原体。同时，检测可鉴定样本中存在的疑似耐药基因，从而根据耐药基因预测样本中细菌的可能耐药性。 如果通过上述检测方法仍无法检出明确病原体，应考虑疾病存在非感染性过程、慢性脑膜炎、复发性脑膜炎和嗜酸性粒细胞性脑膜炎等的可能。 非感染性原因包括药物过敏、全身性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）及其他胶原血管病、化学因素、肿瘤、原发性或转移性脑膜炎等，以及主要累及中枢神经系统的免疫炎症反应。 ② 抗体介导的脑膜炎 自身免疫性脑膜炎泛指一类自身免疫机制介导的脑炎并累及软脑膜。 临床常见的自身免疫性脑炎抗体包括细胞表面抗体，如NMDAR、LGI1、GABAAR和GABABR、AMPAR、CASPR2、DPPX、IgLON5、GlyR、mGluR5、D2R；细胞内抗体，如Hu、Ma2、GAD、CV2 ；神经胶质细胞抗体，如水通道蛋白4（AQP4）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）抗体等。 近年来，MOG、GFAP和 IgG4等抗体介导的脑膜炎日益受到关注。 ♪（1）MOG抗体介导的脑膜炎：MOG抗体相关疾病（MOG-IgG associated disorders，MOGAD）目前被认为是自身免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，其临床表型包括视神经炎、脊髓炎、脑膜脑炎、脑干脑炎及其他特殊类型等。 MOGAD最具有迷惑性临床分型就是脑膜脑炎型。MOG抗体相关脑膜脑炎表现为局灶性症状、意识障碍、认知功能障碍、行为改变、癫痫发作，伴随脑膜炎症状；部分以癫痫发作首发或出现在病程中。头颅MRI可见皮层病灶、近皮层白质病灶及皮层下白质病变。 Chen C et al. J Neurol Sci. 2019. a. 皮层病灶 b. 近皮层白质病灶 c. 皮层下白质病变 d. U-型纤维病变 e. 垂直于侧脑室壁病灶 f. 内囊后肢病灶 g. 丘脑病灶 h. 岛叶病灶 i. 小脑脚病灶 j. 四脑室周围病灶 k. 下丘脑病灶 l. 中脑和脑桥病灶 12%的MOGAD患者出现不同程度的脑膜受累表现， 包括头痛、恶心、呕吐和脑膜刺激征等。存在脑膜炎表现的MOGAD常合并颅内压升高，脑脊液白细胞可超过100×10^6/L，并伴随CSF总蛋白水平上升，早期极易误诊为颅内感染。增强头颅MRI可见软脑膜强化。 Budhram A, et al. JAMA Neurol. 2020. A. 患者1，脑MRI结果显示右侧额叶软脑膜强化（箭头）B. 患者2，脑MRI结果显示左半球软脑膜强化（箭头） 因MOG-IgG在外周血产生，故血清是首选的检测样品，CSF检测仅提供补充信息。因此，血清阳性，结合视神经炎、脑炎、脑膜脑炎、脊髓炎、脑干脑炎等表现之一或组合，即可确诊。 ♪（2）GFAP抗体介导的脑膜炎：GFAP相关自身免疫性疾病最为常见的是急性脑膜脑炎，伴或不伴脊髓受累，主要表现为意识改变、癫痫发作、精神异常或头痛，亦可见中枢神经系统和全身同时存在自身免疫性疾病，免疫治疗通常有效。 ♪（3）IgG4介导的脑膜炎：IgG4相关疾病（IgG4-RD）是一种累及多脏器的纤维母细胞炎症性病变，累及硬脑膜时可诱发IgG4相关肥厚性硬脑膜炎，并认为其是特发性肥厚性脑膜炎（IHP）的原因之一，首选糖皮质激素治疗，复发时可增加免疫抑制剂。 病原体与自身免疫抗体之间亦存有关联，例如，MOG和GFAP抗体介导的脑膜炎与病毒感染后引发的自身免疫反应相关。 脑膜脑炎还存在多种抗体叠加的情况，临床表现为叠加综合征，例如，部分MOGAD患者合并NMDAR抗体阳性，此类患者需结合临床病史和影像学检查以明确该抗体是致病性标志物还是伴随抗体。 ③ 抗体阴性的自身免疫性脑膜炎 抗体阴性的自身免疫性脑膜炎具有自身免疫性脑膜炎的临床表现，免疫治疗有一定疗效，但自身免疫抗体呈阴性。 原因：①疾病早期抗原暴露有限，抗体滴度较低，难以检出，建议病程不同时期复查抗体；②药物治疗的干扰；③检测方法的局限性，如细胞免疫荧光法（CBA）敏感性和特异性均较高，但仅可行单一靶抗原检测，导致其他抗体漏检。 针对上述原因，组织免疫荧光法（TBA）可提供更多的抗体信息，有助于发现新的抗体。 TBA （基于组织底物的实验 tissue-based assay）简介：以鼠原代培养的海马神经细胞或成年小脑冰冻切片为抗原基质，与稀释后的血清/脑脊液标本进行抗原抗体结合反应，使用荧光素标记的抗IgG标记，通过荧光显微镜进行检测。其检测结果是针对整个细胞核、细胞浆、细胞骨架以及细胞周期等抗原成分的总抗体进行判断。因此，TBA可提供更多的抗体信息，有助于发现新的抗体。 如果临床表现疑似副肿瘤综合征（PNS）或肿瘤，应进一步行副肿瘤神经抗体检测，建议同时送检血清和脑脊液，以免延误治疗。 结合该患者脑脊液结果，考虑病毒性脑膜炎可能性，抗体介导自身免疫性脑膜炎待排。拟完善脑脊液病原微生物宏基因组二代测序及MOG抗体检测。 血清MOG抗体阴性： 脑脊液病原微生物宏基因组二代测序： 至此，患者明确诊断为：中枢神经系统感染，病毒性脑膜炎，病原微生物为肠道病毒B型。 3 脑脊液宏基因组二代测序技术 中枢神经系统（central nervous system，CNS）感染性疾病是一种常见的神经科疾病，致残、致死风险较高，如真菌感染的致死率可达90%，有研究发现16%左右的脑炎病例被找到病原学依据。目前临床使用的主要病原学检测方法包括：病原体培养、染色、免疫相关抗原抗体检测和核酸检测技术，但是灵敏度较低，仍然是基于临床假设的针对性检测。病原检测的效率低、时效性差，不能满足临床需要，导致患者无法得到早期诊断及精确用药。 随着分子诊断技术的不断进步，宏基因组二代测序技术（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）在感染领域体现的突出作用而倍受关注。目前，研究报道mNGS技术对罕见病、特殊病原体的检测具有优势，越来越多的证据支持mNGS可以作为一种CNS感染性疾病筛查的重要手段。 mNGS对标本中存在的每一段基因序列进行测序。该方法可以同时检测样本中几乎所有的DNA或者RNA信息，其不需要对引起感染的病原体类型有预先的猜测或假设，克服了PCR、培养、免疫标志物等靶向诊断方法的局限性，因此能够发现新的和意想不到的病原体。mNGS在检测病原体，尤其是新发、少见和诊断困难的病原体上呈现了巨大优势。 4 肠道病毒性脑膜炎 病毒性脑膜炎是指由各种病毒感染引起脑膜急性炎症的一种感染性疾病，临床以发热、头痛和脑膜刺激征为主要表现。本病病程一般较短，并发症少，多呈良性过程，偶有小规模流行。 病因与发病机制 85%~95%的病毒性脑膜炎由肠道病毒（Enterovirus，EV）引起。该病毒属于微小核糖核酸病毒科，有110多个不同亚型，包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒A和B、埃可病毒等。 EV属因能感染人、牛、猪等的肠道而命名。EV的共同特征是均为无包膜的微小RNA病毒，直径约为24~30nm，衣壳为二十面体立体，不含类脂体，核心为单正链核糖核酸，是感染性核酸。对理化因素的抵抗能力强，耐酸、乙醚和除垢剂，对干燥及紫外线敏感。人类肠道病毒（Human Enterovirus，HEV）归属于小、RNA病毒科的肠道病毒属，是一类生物学性状相似、形态最小的单股正链RNA病毒。 早期，根据致病性的不同，HEV被分为脊髓灰质炎病毒（1~3型）、柯萨奇病毒（根据不同的病理变化可分为 A 组1~22，24型；B组1~6型；A组的23型已归入埃可9型）、人肠道致细胞病变孤儿病毒（简称埃可病毒，包括1~9，11~27，29~33型）三种。 近些年，由于新型肠道病毒不断被发现，最初的分类方法已不适用，故自1969年后便统一按发现的顺序命名，包括 68、69、70和71血清型等。Oberste MS等提出利用分子生物学方法，根据EV衣壳蛋白VP1区序列的差异性鉴别EV（如果一种肠道病毒与已知病毒的VP1区核苷酸序列的同源性大于75%，则属于同一血清型，反之小于70%即被认为是一种新型的肠道病毒），据此人类肠道病毒被分为四类，分别是HEV-A，HEV-B，HEV-C，HEV-D。Nathan L等人利用此法，分离出新型病毒，命名为EV109。随后Ishiko H等提出应用EV衣壳蛋白VP4的核苷酸序列进行分子诊断的方法，建议将HEV分为5组，分别为HEV-A，HEV-B，HEV-C，HEV-D及 PV。 随着分子生物学技术的不断发展，HEV的分类和定型方法已经从传统的血清学转向遗传学分析。分子生物学方法被认为是目前最敏感而快速的方法，为临床诊疗与疾病防制提供及时准确的信息。由于应用VP1部分序列对HEV进行分型鉴定仅能鉴定42个原株型，另虽将HEV分成亚组方面VP4序列定型方法能鉴别出HEV所有原型株，但此法不如VP1序列敏感。故柯昌文等提出联合VP4基因序列及VP1基因序列进行鉴定。据报道，目前肠道病毒已命名至 EV111。 罗丁珍. 病毒性脑膜炎/脑炎病原学研究及临床特点分析. 2013. 肠道病毒主要经粪-口途径传播，少数通过呼吸道分泌物传播，病毒侵入人体后在胃肠道、肝脏腮腺等组织和其局部淋巴结内进行复制，然后入血产生病毒血症，再通过脉络丛进入脑脊液侵犯脑膜，引发脑膜炎症病变。 病理 病变可致弥漫性脑膜增厚、脑组织水肿、脑回变宽、脑沟变浅。镜下可见脑膜炎性细胞浸润，脑室和第四脑室的脉络丛亦可有炎症细胞浸润，伴室管膜内层局灶性破坏的血管壁纤维化以及纤维化的基底软脑膜炎。 临床表现 本病以夏秋季为高发季节,在热带和亚热带地区可终年发病。急性或亚急性起病。患者多有病毒感染的全身中毒症状如发热、畏光、肌痛、恶心、呕吐、食欲减退、腹泻和全身乏力等，体温一般不超过40℃，且年龄越大病情越重。患者常有剧烈头痛，多在额部或眶后，以及恶心、呕吐，可有脑膜刺激征。部分患者有特定病毒感染症状：腹痛、腹泻、咽痛、皮疹、心肌炎、腮腺炎等。 辅助检查 1.头颅CT或MRI一般没有阳性发现。 2 .脑脊液检查 脑脊液压力正常或轻至中度增高。白细胞正常或轻度增高，一般在100x10^6L以下，早期以多形核细胞为主，8-48小时后以淋巴细胞为主；蛋白含量轻度增高，糖和氯化物含量正常。脑脊液病毒学抗体检查有助于确定病原，但临床意义不大。 治疗 本病是一种自限性疾病，主要是对症治疗、支持治疗和防治并发症。对症治疗如头痛严重者可用止痛药；癫痫发作可首选卡马西平/奥卡西平或丙戊酸钠；若颅内压增高，可适当应用甘露醇。 抗病毒治疗可明显缩短病程和缓解症状，阿昔洛韦等抗病毒药物对RNA病毒无效。 新近研究证实一种新型的抗微小核糖核酸病毒药物普来可那立（pleconaril）能阻断病毒与宿主细胞受体的结合，200mg，每日2-3次口服，可减轻病毒感染的症状，缩短病毒性脑膜炎病程。 普来可那立能对90%以上的EV血清型起作用，该药已被应用于EV引起的呼吸系统感染感染、中枢神经系统感染感染、免疫功能低下感染者，临床显示可减轻症状、缩短病程等，副作用轻微。 预后 肠道病毒性脑膜炎属于一种良性感染性疾病，病程短、无后遗症、预后好。 后记 该患者入院后我们及时给予了阿昔洛韦抗病毒治疗，脑脊液结果也支持病毒性。后来脑脊液病原微生物宏基因组二代测序结果明确为肠道病毒B型，而肠道病毒B型属于RNA病毒，我们及时停用了阿昔洛韦，仅给予对症治疗，患者住院8天后痊愈出院。 EV感染导致的病毒性脑膜炎呈自限性，一般预后良好，大多数情况下不需要抗病毒治疗，采取适当的对症支持疗法即可。 参考文献 [1] Starling AJ. Diagnosis and Management of Headache in Older Adults. Mayo Clin Proc. 2018. 93(2): 252-262. [2] 王佳伟, 曹阳月. 应重视无菌性脑膜炎及抗体阴性的自身免疫性脑炎的诊断. 中国现代神经疾病杂志. 2021. 21(05): 335-338. [3] Chen C, Liu C, Fang L, et al. Different magnetic resonance imaging features between MOG antibody- and AQP4 antibody-mediated disease: A Chinese cohort study. J Neurol Sci. 2019. 405: 116430. [4] Budhram A, Kunchok AC, Flanagan EP. Unilateral Leptomeningeal Enhancement in Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Immunoglobulin G-Associated Disease. JAMA Neurol. 2020. 77(5): 648-649. [5] 张赟, 石晓丹, 杜芳, 赵钢. 宏基因组二代测序技术在中枢神经系统感染性疾病病原诊断中的应用及发展. 中国临床神经科学. 2020. 28(03): 328-333. [6] 吴江等. 神经病学全国高等学校教材. 人民卫生出版社. 2010年8月. [7] 罗丁珍. 病毒性脑膜炎/脑炎病原学研究及临床特点分析. 福建医科大学硕士学位论文. 2013.
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