随着表观遗传学研究的不断深入,表观遗传学药物的研究取得了巨大进展。越来越多的表观遗传学药物相继被批准上市，人们也逐渐认识到表观遗传学药物在抗肿瘤治疗的巨大作用。那么，什么是表观遗传学呢？表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达的可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic imprinting），母体效应（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNA editing）等。
人类疾病可分为两大类 ：一 是DNA序列改变引起蛋白质表达异常的遗传病；二是 DNA序列未改变而蛋 白质表达异常的表观遗传学疾病，包括肿瘤 、神经元变性病 、心脑血管病 、糖尿病 、肥胖和发育畸形等 。在后基因组学的表观遗传学时代，从表观遗传学角度防治疾病是当前的主要方向。
DNA 甲基转移酶抑制剂 (DNMTis)
DNA甲基化是表观遗传修饰中研究最广泛、最深人、最重要的表观遗传学修饰。DNA甲基化是指DNA的CG二核苷酸序列(C-phosphodiester-G，CpG)的胞嘧啶核苷酸5'端在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase，DNMT)的催化下添加甲基形成5-甲基胞嘧啶，CpG散布在整个基因组中，大约占10%，分为散在CpG和CpG岛(CpG islands)，CpG岛是指CG含量超过50%并且长度超过200bp的DNA片段。散布的CpG在正常组织下主要处于高甲基化而CpG岛区域处于低甲基化状态。正常细胞CpG岛通常处于非甲基化或低甲基化状态，如果发生高甲基化则会抑制基因的表达。
和基因突变所导致的基因缺失、增加及改变不同，表观遗传修饰是一个可逆的过程，因此从表观遗传学来治疗肿瘤将是一个全新的有前景的方向。
美国FDA 批准的 DNA 甲基转移酶 (DNMT)抑制 剂 5-azacitidine阿扎胞苷和 Decitabine地西他滨，能够有效的使DNA去甲基化，重新诱导沉默的相关抑癌基因表达。并且研究证实5-阿扎胞苷与其他抗肿瘤药物联合使用，能够有效的增强化疗药物的敏感性。研究也证实Decitabine去甲基化的活性较阿扎胞苷更髙。
但是这两种药在治疗剂量下出现的严重胃肠道反应和骨髓毒性限制了其广泛应用。
组蛋白甲基转移酶抑制剂 (HMTis)
在染色质的每个核小体中均包含八个组蛋白（2个H2A 、2个H2B 、2个H3 、2个H4)组成的八聚体，此三维结构呈球状，而游离在外的许多组蛋白亚基的氨基酸残基上则常发生各种不同的共价修饰，称为组蛋白修饰。在肿瘤细胞中组蛋白修饰异常是一个非常显著的标志，而异常的组蛋白修饰在肿瘤的发生、发 展 、转移等方面往往 起着非常重要的作用。
目前包括 2-n-propylpentanoic acid 、suberoylanilide hydroxamic acid、belinostat、SNDX—275等组蛋白去乙酰化抑制剂已经进人临床实验，且证实 suberoylanilide hydroxamic acid具有较好的口服吸收效果和较低的细胞毒作用。而组蛋白去乙酰化抑制剂suberoylanilide hydroxamic acid在肝癌、宫颈癌、卵巢癌等中已被确切证实具有较好的疗效。相信未来通过调节组蛋白修饰来治疗肿瘤将为肿瘤的治疗提供一个新的方向。
EZH2抑制剂
Tazemetostat是一款first-in-class，EZH2抑制剂，表观遗传药物，tazemetostat的上市不仅给上皮样肉瘤患者带来创新疗法，而且标志着表观遗传药物的又一次突破。EZH2 (zeste homolog 2) 被称为组蛋白甲基转移酶，该酶突变或异常激活与细胞异常增殖相关联，EZH2靶点抑制剂能够抑制histone H3 lysine 27 (H3K27)甲基化，从而抑制肿瘤的增长。
虽然EZH2在多种肿瘤中都有高表达 ，但已有的抑制剂即便在动物水平也仅对EZH2突变的淋巴瘤才有治疗效果，联合用药是提高此类抑制剂治疗效果的一个有效的手段 。有报道，在肝癌中，索拉非尼能通过促进EZH2的降解，从而抑制肿瘤的生长。且敲除EZH2的肝癌细胞株对索拉非尼更敏感，提示EZH2抑制剂和索拉非尼的联用对肝癌患者的治疗可能会达到更好的疗效 。
IDH抑制剂
异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH)是参与细胞能量代谢的三羧酸循环中的限速酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-Ketoglutarate，α-KG)及CO2。人体中有3种IDH酶，分别是细胞质中的NADP-IDH1，线粒体中的NADP-IDH2和线粒体中的NAD-IDH3。IDH突变是一些组织癌变的原因之一，在多种肿瘤(包括急性骨髓性白血病(AML)、神经胶质瘤、软骨肉瘤和胆管癌)中，均发现了IDH1和IDH2突变。
Ivosidenib（艾伏尼布）是一种IDH-1抑制剂，2020年5月，《柳叶刀》公布了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，评估了Ivosidenib 在先前治疗过IDH-1突变胆管癌患者中的疗效和安全性。Ivosidenib组（意向治疗人群）6个月的PFS率为32%，12个月的PFS率为22%；6个月的OS率为67%，12个月的OS率为48%。
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂
这类药物作用于包裹DNA的组蛋白上，通过控制DNA缠绕于组蛋白的松紧程度来发挥作用。组蛋白去乙酰化酶通过组蛋白的去乙酰化（去除乙酰基），使DNA更紧地缠绕在组蛋白上，从而导致这些DNA不易被基因转录因子接触。结果导致与细胞分化、细胞周期阻滞、肿瘤免疫、受损细胞凋亡等有关的蛋白的表达受到抑制。这些因素都会促使癌症的发展。
HDACi有用于治疗皮肤T细胞瘤(CTCL)的伏立诺他、 治疗外周T细胞瘤(PLCL) 的贝利司他，西达苯胺（Chidamide）以及同时对CTCL和PLCL有效的罗米地辛, 这3种药物已经被FDA 通过, 并投入临床使用。在肺癌动物模型中，这两种药物的联合应用既能阻止肿瘤的发生，又能抑制肿瘤进展，这两种效果的作用机制都与机体对肿瘤的免疫识别增强有关。
研究者在人类癌症细胞系及非小细胞肺癌小鼠模型中探究了5-氮杂胞苷与HDACis药物Entinostat、Mocetinostat或Givinostat的不同组合，发现联合治疗可以改变肿瘤微环境。在肿瘤细胞系中，5-氮杂胞苷可以抑制癌基因MYC的作用，从而导致整个MYC信号传导系统下调。在此基础上联合HDACis药物会进一步削减MYC的作用，这些药物共同作用可以抑制肿瘤细胞增殖，同时也吸引更多的T细胞聚集至肿瘤区域，并激活其肿瘤识别功能。临床前的研究表明，地西他滨联合丙戊酸钠能够有效抑制肝癌细胞的增殖，其机理主要通过激活MEK/ERK信号转导通路抑制肝癌细胞HepG2的增殖过程。
国际著名的学术杂志《oncoimmunolgy》上公布了一项地西他滨联合化疗，治疗复发难治的卵巢癌的数据。一共入组了55位铂类耐药的复发难治的晚期卵巢癌，接受小剂量地西他滨联合剂量缩减以后的化疗（卡铂+紫杉醇），此外部分病友还接受了免疫细胞回输治疗。有效率为22.5%，疾病控制率为70%。小剂量地西他滨可以促进抗癌的干扰素γ阳性的T细胞的分化、发育，同时提高细胞毒性T细胞对癌细胞的杀伤力。
一些常见的表观遗传靶向位点（图片来源：《科学》）
虽然相较于传统化疗药物，表观遗传学药物显示出了一定的优势，但尚有许多问题难以解决。
联系客服
