周乙华 胡娅莉
作者单位：210008 南京大学医学院附属鼓楼医院肝炎研究室（周乙华），妇产科（胡娅莉）
通信作者：胡娅莉，Email：dtylhu@126.com
为预防乙型肝炎（简称乙肝）病毒（hepatitis B virus，HBV）母婴传播，我国要求所有孕妇产前常规筛查HBV血清学指标，对乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）阳性产妇的新生儿注射乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin, HBIG）和乙肝疫苗[1]。正规预防后，总体母婴传播发生率2%~3%，其中乙肝e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阴性母亲的子女，几乎无母婴传播；HBeAg阳性母亲的子女，5%~10%发生慢性感染[2-5]。
除免费接种乙肝疫苗外，自2011年起我国各地陆续为HBsAg阳性母亲的新生儿免费提供1针HBIG（100 U），目前已基本覆盖全国。然而，在实际应用中，尽管没有证据证明200 U的HBIG预防效果优于100 U，但许多医护人员和家长因担心100 U的保护效果差，而使用200 U HBIG。特别对HBeAg阳性母亲的新生儿，在2~4周龄时第2次注射200 U的HBIG[6-9]。最近，由庄辉院士和李杰教授领衔的多中心大样本研究证明，HBsAg阳性母亲，无论HBeAg阴性还是阳性，其新生儿出生后12 h内注射100 U HBIG，其保护效果与注射200 U相同[10]。也就是说，即使母亲HBeAg阳性，其新生儿也只需要100 U，无需注射200 U的HBIG。该研究结果为HBIG预防乙肝母婴传播的合理剂量提供了充分的循证医学根据。
一、最新相关研究结果简介[10]
该研究纳入了江苏和河南的1 448例HBsAg阳性孕妇及其子女，其中668例新生儿出生12 h内注射100 U的HBIG，780例使用200 U，此后不再重复使用。所有新生儿出生后12 h内接种第1针乙肝疫苗，分别在1月和6月龄接种第2针和第3针疫苗。2组孕妇的年龄、HBV DNA水平、HBeAg阳性率、病毒基因型、肝功能状况均相似。2组新生儿的性别、出生体重、分娩方式和喂养方式也均相似。
7月龄时随访结果显示，使用100 U和200 U HBIG的 2组婴儿的HBsAg阳性率分别为1.5%（8/545）和1.9%（12/632）（P=0.568）。所有HBeAg阴性母亲的子女无感染；HBeAg阳性母亲的子女中，使用100 U HBIG的感染率为4.3%（8/187），与使用200 U的感染率5.2%（12/232）相近（P=0.670）。即使在母亲HBV DNA≥107 log U/ml的婴儿中，使用100 U和200 U HBIG后的感染率也相似，分别为5.5%（8/145）和6.6%（12/181）（P=0.677）。婴儿12月龄第2次随访时，100 U组未出现新的感染，200 U组出现1例新的感染，该婴儿7月龄时乙肝表面抗体（抗-HBs）＜10 mU/ml，属于无应答者，且没有再接种乙肝疫苗。
对乙肝疫苗的应答方面，HBIG 100 U组和200 U组婴儿的抗-HBs应答率（≥10 mU/ml）在7月龄时分别高达98.5%和98.2%（不包括感染婴儿），无应答比例分别仅为1.5%和1.8%（P=0.704）；在12月龄时，2组抗-HBs阳性率仍高达98.2%和97.1%（P=0.266）。
二、HBIG的制备和历史应用剂量
HBIG和乙肝疫苗是有效预防HBV暴露后感染的2种生物制剂。HBIG是从高滴度抗-HBs阳性健康人血液中提取的免疫球蛋白，含有人体各种IgG抗体，既具有普通免疫球蛋白的功能，又因含有高浓度抗-HBs，肌内注射后能迅速提供足够水平的抗-HBs，即被动免疫，从而预防HBV的暴露后感染。乙肝疫苗的有效成分是HBsAg，接种后能刺激机体主动产生抗-HBs，属于主动免疫。
国际上20世纪70年代已经成功制备HBIG，早于1981年首次获得批文的乙肝疫苗，因此，历史上曾经只能单用HBIG预防母婴传播。早年研究证明，HBsAg阳性母亲的新生儿出生后48 h内注射HBIG（50 U/kg，最大剂量200 U），此后每月使用1次（16 U/kg）至6月龄，共7次，能明显减少乙肝母婴传播[11]。该方案曾获得广泛应用，特别是对HBeAg阳性或孕晚期发生急性乙肝的孕妇的新生儿。在早期联合应用HBIG和乙肝疫苗预防母婴传播的临床试验中，也常用上述方案[12]。因此，历史上对HBeAg阳性孕妇的新生儿确曾使用过200 U HBIG，并在1月龄再次使用。这可能也是我国目前的临床实践中，仍然传统地对HBeAg阳性孕妇的新生儿注射200 U HBIG，并且在2~4周龄第2次使用HBIG的缘由。
三、联合免疫预防不同HBIG剂量的临床研究效果
随着乙肝疫苗研制成功，联合使用HBIG和乙肝疫苗的临床研究证明，出生后12 h内注射一次HBIG（100 U），其保护效果与出生后12 h内以及6月龄前每月注射1次100 U HBIG（共7次）的保护效果相似[12]。因此，目前包括我国在内的大多数国家都推荐出生后12 h内使用100 U HBIG
1次，并按0、1和6个月方案接种疫苗，以预防乙肝母婴传播。
早期的随机双盲对照研究证明，HBeAg阳性母亲的新生儿单用HBIG，分别在出生后、3月和6月龄注射50 U HBIG共3次，9月龄时仅12%婴儿HBsAg阳性，而使用生理盐水的对照组儿童为92%[13-14]。我国的多中心研究证实，出生后使用50 U HBIG，同时正规接种疫苗，HBeAg阳性母亲的新生儿感染率仅7.5%[15]。这些研究说明，新生儿出生后注射50 U HBIG并接种疫苗，即可有效预防母婴传播。因此，目前推荐的100 U HBIG，已经比实际有效剂量增加了至少1倍。
四、新生儿注射1次和2次HBIG的保护效果比较
在出生后注射HBIG的次数方面，庄辉院士等的研究虽然没有直接比较注射1次和注射2次HBIG的保护率，但其结果也间接证明了HBsAg阳性母亲的新生儿出生后2~4周无需注射第2次HBIG[10]。该研究显示，出生后使用1次HBIG和正规接种疫苗，HBeAg阳性和HBV DNA≥107 log U/ml母亲的子女感染率分别为4.3%~5.2%和5.5%~6.6% [10]。而同样是母亲HBeAg阳性，出生后注射2次HBIG的新生儿的感染率也达8.0%~14.7%[6-8]。尽管有报道新生儿注射2次HBIG的感染率仅为2.84%[9]，但也有研究显示新生儿注射1次HBIG的感染率仅为1.28%[16]。这些结果说明，出生后2~4周注射第2次HBIG，并没有提高预防效果。
五、100 U的HBIG的理论保护期限和研究证据
理论上，新生儿体液占80%，其中35%为细胞内液（抗体不能进入细胞），45%为细胞外液。2.5~5.0 kg新生儿的细胞外液1 125~2 250 ml；其中组织间液1 000~2 000 ml，血浆125~250 ml。注射HBIG后，抗-HBs主要分布在血浆。即使按最大的细胞外液2 250 ml计算，注射100 U的HBIG后，抗-HBs高峰浓度＞40 mU/ml。IgG抗体的半衰期为21~23 d，具有保护水平（≥10 mU/ml）的抗-HBs至少可以维持42~46 d（2个IgG抗体半衰期）。新生儿1月龄左右接种第2针乙肝疫苗，1周左右后即可产生抗-HBs。因此，新生儿出生后42 d已能主动产生保护力。因此，理论计算，出生后注射1次100 U的HBIG，即可发挥保护作用，不必在2~4周龄时使用第2针HBIG。
庄辉院士等的研究为合理应用HBIG提供了令人信服的证据[10]。该研究直接证明了对HBsAg和HBeAg双阳性母亲的新生儿，使用100 U 和200 U
HBIG的保护率相同。因此，在日常工作中，对易感染乙肝的高危新生儿出生后尽快注射100 U HBIG，同时接种乙肝疫苗，即可发挥最大的保护效果，无需使用200 U HBIG。对能按时接种第2针乙肝疫苗的新生儿，也无需注射第2针HBIG。日常工作中诸如“如果使用100 U HBIG，孩子感染了怎么办”或“如果使用200 U HBIG，孩子是否就不会感染”等问题是缺乏证据的，不能因此影响HBIG的合理应用。
六、结语
总之，我国为HBsAg阳性母亲的新生儿提供免费的100 U（而不是200 U）HBIG，无论在理论上还是在实践中，均有其确切的科学根据。HBIG作为血液制剂，来源有限。将目前实际应用中的200 U HBIG改为100 U，将注射2次变为注射1次，既不会影响预防乙肝母婴传播的效果，也将节约大量的医疗资源，这符合我们倡导的合理预防围产感染的理念[17]。
稿件编辑：高雪莲
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