17号染色体及相关疾病(三) 之 NF1微缺失综合征

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与17号染色相关的重复/缺失疾病如上图所示，有“名”的共9种

神经纤维瘤病1型微缺失综合征

17q11.2缺失

神经纤维瘤病(neurofibromatosis,NF)是一类常染色体显性遗传性疾病，在临床和遗传学上有3种主要不同类型∶1型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type1,NF1)、2 型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type2,NF2)和施万细胞瘤病。

NF1微缺失综合征(OMIM 613675)，是涉及染色体17q11.2区域(NF1基因及其邻近基因)的微缺失，占所有NF1病例的5%～10%。

NF1又称von Recklinghausen病，由von Recklinghausen在1882 年首次描述，1987年美国国立卫生研究院(NIH)首次将其命名为 NF1。NF1 是由施万细胞、成纤维细胞和肥大细胞组成的良性肿瘤。占所有神经纤维瘤病的96%，发病率为1/3000～1/2600，没有种族和性别差异。NF1是一种常染色体显性遗传病，是由位于染色体17q11.2的NF1基因变异异常导致。约 1/2 的病例为家族性。

NF1临床表现

为多发咖啡牛奶斑、雀斑、虹膜错构瘤、骨骼畸形、多发神经纤维瘤和其它肿瘤(视路胶质瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、软组织肉瘤、横纹肌肉瘤、幼年型粒-单核细胞白血病、嗜铬细胞瘤)，此外还可能有中枢神经系统障碍(认知缺陷、学习障碍和癫痫发作)、高血压等。目前，NF1 以手术治疗为主。有超过 1/3 的 NF1 患者表现为丛状神经纤维瘤，其能恶变为恶性周围神经鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST)，MPNST 对传统治疗反应很差，致死率高。

NF1临床特征的发展:临床表现的时间和严重程度因人而异。骨骼异常包括脊柱侧凸和长骨发育不良;虽然脊柱侧凸不是诊断标准的一部分，但脊柱侧凸是NF1最常见的骨骼表现，在高达30%的儿童中发现。长骨发育不良见于约2%的NF1患儿。行为表现可包括认知障碍(见于约80%的儿童)、注意力缺陷/多动障碍(ADHD;儿童患病率约为30-50%)和孤独症谱系障碍(ASD;约40%的NF1患儿表现出与ASD相关的特征，13%有自闭症)。肿瘤包括恶性外周神经鞘瘤(MPNST)和胶质瘤。与NF1相关的MPNST的终生风险为8% - 16%；这些肿瘤在30岁时最常见，但可发生于任何年龄。15% ~ 20%的NF1患儿会发生视路胶质瘤，7 ~ 10%的患者有症状，而5%的患者患脑干胶质瘤。其他虽然罕见的表现包括幼年黄色肉芽肿、嗜铬细胞瘤和胃肠道间质瘤.

咖啡牛奶斑(café-au-lait，CALM)(a和b图的星号)和腋窝雀斑(b图的箭头)

咖啡牛奶斑：是无凸起的色素沉着病损，颜色自棕褐色至深棕色不等且均匀。通常出现于出生后 1 年内，在儿童期早期数量增加，数量随时间推移而稳定。存在 6 个或以上咖啡牛奶斑，则高度提示 NF1.

雀斑(Crowe 征)：比咖啡牛奶斑小，出现时间更晚，多成群出现于皮肤摩擦部位，尤其是腋窝和腹股沟区域。出生时雀斑通常不明显，常到 3～5 岁时出现，常首发于腹股沟区。雀斑还可出现于其他易摩擦部位，可表现为弥漫性.

虹膜错构瘤(Lisch 结节)：是虹膜凸起的棕褐色错构瘤，常见于双侧，呈半球形白色或黄棕色隆起斑点，境界清楚的胶样结节。是 NF1 的一种特异性表现，对视力无影响。6 岁以下患儿中检出率不足 10%，但可见于超过 90%的成人患者.

皮肤型神经纤维瘤∶为最常见类型，常呈质软、无蒂或有蒂的肿瘤，检查时可随皮肤移动，无压痛。位于真皮层者，表面皮肤多为紫罗兰色变，肿瘤边缘清楚，无包膜，皮肤触诊可及质软点。常会影响外观，如加速生长可出现瘙痒症状。这些皮肤病变通常在青春期即将开始前或青春期期间开始出现，但在更年幼儿童患者中亦可见到小病变，病变的大小和数量有随年龄而增长的趋势，数量可从几个到几千个不等，在躯干部分布最为密集。

丛状神经纤维瘤：可位于表浅位置并伴有皮肤和软组织过度生长，也可位于体内深部，或者同时分布在浅表和深部。沿神经长轴呈弥漫性生长，可累及多条神经干、分支及神经丛，可侵及周围组织。这类病变通常是先天性的，往往在儿童期生长最为迅速。30%～50%的患者会出现疼痛、功能障碍、外观缺陷及恶变，出现恶变的最常见特征是病变疼痛且不断扩大.

特征性骨病变∶NF1中的骨异常主要包括骨发育不良和假关节。长骨发育不良在婴儿或年幼儿童中通常表现为胫骨前外侧凸，可进展为髓腔狭窄、骨皮质增厚和骨折。早期容易被忽视，常在负重时或年幼儿童开始尝试走路时发生病理性骨折才被发现。约半数的骨折发生在患者2岁前。假关节是一种当长骨骨折处出现骨折两端不愈合时形成的假性关节，严重影响患肢的功能。在约5%的NF1患者中，长骨假关节出现于婴儿期，男性多于女性（1.7∶1）。此外 NF1 的骨病变还包括身材矮小、脊柱侧凸、脊椎发育缺陷、蝶骨翼发育不良、非骨化性纤维瘤和骨质疏松等(60%以上有脊柱异常，肿瘤可位于椎管内，呈哑铃状生长)。

诊断标准

美国NIH共识会议于1987年初次制定了NF1的诊断标准。经过多次国际会议及专家组讨论修订，2020年公布了新的NFl诊断标准，该标准在原有基础稍做修改，更利于早期诊断。满足以下至少2条临床特征，即可诊断为NF1。

• 6个或以上咖啡牛奶斑，在青春期前直径（最长径）>5mm 或在青春期后直径>15mm；
• 双侧腋窝或腹股沟区雀斑；
• 2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；
• 2个或以上Lisch结节(虹膜错构瘤)，2个或以上的脉络膜异常；
• 视路胶质瘤；
• 特征性骨病变，如蝶骨翼发育不良，胫骨前外侧弯曲（胫骨发育不良）或长骨假关节；
• NF1基因杂合变异；
• 父母一方通过以上标准被诊断为NF1。

遗传学病因

NF1基因一种抑癌基因，位于17q11.2区域，NFI基因编码神经纤维瘤蛋白(Neurofifibromin)，是一种2828个氨基酸的大蛋白质分子(RAS信号通路的负调节因子)，通过下调RAS调控丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号通路，阻碍肿瘤细胞的无限增殖。当该蛋白缺陷时，Ras 通路持续激活，导致细胞增殖进而形成肿瘤。

NF1基因体细胞突变在散发性肿瘤中的发生率为3%～12%，在黑色素瘤中为15%。大多数NF1相关的肿瘤可出现双等位基因(杂合性缺失或遗传野生型)失活，与Knudson提出的'双重打击'假说一致。该假说认为单位点的基因突变极少引起肿瘤的发生，通常由胚系突变带来的第一次打击使个体产生遗传易感，再由该基因的体系突变带来二次打击促进肿瘤发生发展。

NF1基因突变或缺失可引起成骨细胞的分化发育障碍或破骨细胞的功能异常。来源于骨髓的成骨细胞和破骨细胞是骨吸收和形成的关键细胞，在骨的正常发育中发挥重要作用。两者功能调节的失衡也许是导致NF1骨发育异常的原因之一。

NF1存在遗传异质性，约5%~20%NF1患者为17q11.2微缺失，所缺失的片段包含整个NF1以及相邻的基因。根据其缺失范围以及断裂点的位置，NF1微缺失综合征可分为4种亚型∶1型缺失、2型缺失、3型缺失以及不典型缺失。前三者为复发性缺失，主要通过非等位基因同源重组机制产生。

最常见的类型为1.4Mb的1型缺失(占70%～80%)，其断裂点分别位于NF1基因侧翼的两个低拷贝重复序列(low copy repeats, LCRs)中，分别为NF1-REPa和NF1-REPc。Mautner 等(2010)对29例NF1微缺失Ⅰ型患者临床症状进行研究，结果显示90%患者会出现面部畸形，46%的患者会出现身材高大及手脚大，43%的患者会出现脊柱侧凸，72%的患者会出现关节过伸，93%的患者会出现认知学习障碍，38%的患者会出现精神发育迟滞。

1.2 Mb的2型缺失(10%～20%），断裂点分别位于SUZ12P和SUZ12两个基因区。

最罕见的是1.0 Mb的3型缺失(1.4%～4%)，断裂点分别位于NF1-REPb和NF1-REPc。

非复发性的不典型缺失(8%～10%)片段大小和断裂点均不固定，主要通过非同源末端连接机制产生。

NF1基因是剂量敏感性基因，NF1发生的关键基因。除NF1外，其他基因如RNF135、SUZ12等尚未有足够的证据表明其具有剂量敏感性。临床观察发现，缺失型NF1比基因突变型NF1的表型更为多样且严重，并且不同缺失型NF1的临床表型存在差异。17q11.2区域缺失会增加丛状神经纤维瘤(76%)、皮下神经纤维瘤(76%)、脊髓神经纤维瘤(64%)、恶性外周神经鞘瘤(21%)的风险。此类患者往往会合并心脏畸形、智力低下。这可能是由于缺失型NF1涉及较多的编码基因，基因拷贝数目的改变可能以某种方式相互作用，其中某个或某些基因对表型的产生起主导作用，而另一些基因则可能起到修饰、修改或阻遏的作用。

杨仕林(2020)报道一例患者,男，16岁，因“学习困难、姿势步态异常'就诊。患者1岁4个月才会走路，4岁才会说话。自幼喜欢踮脚尖走路，不能完成体育课(跑步、广播体操等)，平衡感差，走路易摔跤。自幼智力较同龄人差，曾测智商为80～90分。此外，患者尚存在严重的注意力缺陷、多动障碍，脾气较温和，与大部分同学相处较好，常无故发笑。自幼双眼弱视、内斜视及双眼白内障。1岁时行单侧隐睾手术。14岁时出现左眼视网膜脱离。患者系第1胎孕36周顺产(早产)，产前存在羊水过少、胎儿窘迫等。aCGH检测结果为arr[hg19]17q11.2(29 323 480-30 315 354)×1，范围约0.992 Mb，属于非典型缺失型。

婴儿痉挛(Infantile spasms, IS)是发生于婴儿期的年龄依赖性难治性癫痫性脑病。以婴儿痉挛为首发症状的I型神经纤维瘤病国内尚未发现报道。李青等(2019)报道一例，患儿，男，就诊时7月龄，因间断抽搐 40 天入院，抽搐表现为点头、双上肢上举外展，每次持续 1 秒，成串发作，5~10 余下/串，2~3 串/日，每日均有发作，睡醒后易出现，抽搐后无肢体活动障碍，抽搐间期吃奶、活动如常。视频脑电图示异常婴儿脑电图，背景慢活动，全导尖–慢、棘–慢波，呈阵发样发放。发作期发作2 次，表现为点头、双上肢外展，发作 1~3 下，同期脑电图见全导电压下降伴不规则快波活动，夹杂少量尖慢、棘慢波(痉挛发作)。头 MRI 未见明显异常。外周血基因检查提示NF1 基因c.6791dupA 移码突变。

NF1胎儿表型

NF1的外显率在20岁左右才能达到100%。对于婴儿或新生儿而言，某些表型随着年龄的增长才会逐渐显现。若按照NIH的标准进行诊断则相对较难。此外，妊娠期畸形的筛查主要依靠的是胎儿超声检测。文献中有关NF1胎儿超声特点的报道较少。已报道的超声异常多为孤立性、非特异性的，包括宫内生长受限、口腔肿瘤、巨舌、大头畸形、长骨短、羊水过少多、腹水、心包和胸腔积液、心脏异常、脑积水、子痫、死产、妊娠高血压、早产等

林少宾(2016)报道一例，孕妇，34岁，妊娠中期染色体非整倍体血清学筛查提示胎儿为21三体高风险。妊娠29周产前超声检查发现胎儿左足内翻。妊娠30周复查超声提示胎儿双足内翻，未见其他超声异常。患者于妊娠30周行脐带血穿刺术，单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array，SNP array)检测结果为 arr[hg19]17q11.2(28 063 274-31 195 094)×1，即17q11.2区存在3.132Mb的基因组片段缺失，属于非典型缺失型。

17号染色体及相关疾病

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