传统DMARDs治疗中轴SpA：一厢情愿,而不是理性思考
编译自风湿病年鉴为一项SpA研究配发的述评
述评: Landewé RB. Ann Rheum Dis.2015;74:951-953.
SpA研究: Lie E, et al. Ann Rheum Dis. 2015Jun;74(6):970-8.
传统化学合成DMARD( csDMARD )治疗中轴SpA患者一直以来都是争论的焦点，争论之一就是MTX是否可以联合TNF拮抗剂治疗中轴SpA。系统文献检索未发现csDMARD治疗中轴SpA有效性的证据，因此，ASAS认为，中轴SpA并不是csDARD( 包括MTX )的适应症。
指南和推荐明确反对MTX治疗中轴SpA，但很多临床医生认为“黑白之间存在灰色地带”，因此，他们会偶尔处方csDMARD治疗中轴SpA。这种行为的原因可能来源于TNF拮抗剂的免疫原性，“RA患者中和性抗体会降低生物制剂的有效性，联合应用csDMARD( MTX )能够预防中和性抗体的生成，那么MTX联合治疗中轴SpA是一种貌似有理可循的选择”。
Lie等学者( Ann Rheum Dis 2015;74:970-978 )调查了传统DMARDs对AS和uSpA患者TNF拮抗剂保留率的影响，所有患者数据来源于2003-2010年间瑞典国家生物制剂注册研究( ARTIS )。多因素Cox回归分析显示在AS和uSpA患者中，传统DMARDs联合TNF拮抗剂的初治患者5年内TNF拮抗剂保留率更高。分析方法和敏感性分析近乎完美，Lie等学者“仅仅”发现csDMARD与初始TNF拮抗剂保留率之间的相关性——而非“因果关系”，但笔者( ASAS现任主席 )仍不赞成TNF拮抗剂联合csDMARD治疗中轴SpA，原因如下。
首先，Lie等学者的研究是队列研究，而非RCT研究。尽管指南不推荐csDMARD治疗中轴SpA，但某些情况下( 例如外周关节炎或银屑病 )处方csDMARD是可以接受的。而在ARTIS研究中，没有人能够保证csDMARD是以无偏差的方式进行处方。笔者认为应该谨慎解释来源于观察性队列研究中csDMARD结果。
其次，研究者没有直接评估有效性和安全性，而是选择了“TNF拮抗剂保留率”作为两者的复合性替代指标。因此，患者有可能因为疗效、耐受性或无法确定的某些因素的相互作用，甚至完全不相关的原因而停止用药。
再者，Lie研究基线纳入患者情况较为复杂。大致有以下三种情形，开始TNF拮抗剂治疗时已接受csDMARD治疗过一段时间的患者，同时开始TNF拮抗剂和csDMARD治疗的患者，TNF拮抗剂治疗后才开始启用csDMARD的患者。此外，患者可以使用各种类型的csDMARD和TNF拮抗剂。如果试图阐述所有因素对结果的影响，这个分析过程是非常复杂的，这几乎是无法完成的任务。
最后，Lie等学者发现，csDMARD的使用剂量与TNF拮抗剂的类型有关( 例如英夫利西单抗治疗患者的csDMARD剂量远高于依那西普治疗患者 )。选择何种TNF拮抗剂又取决于多种因素( 例如上市时间 )和药品疗效的观念( 例如很多医生认为英夫利西治疗难治性AS 的疗效更佳 )，这样，一系列的临床选择往往取决于医生观念、喜好或药品上市时间，而不是多因素的理性选择。因此，混杂因素无法排除，恰当的统计判断几乎不可能。
综上所述，Lie等学者进行的研究是一个观察性研究，其中混杂的多种因素更可能解释TNF拮抗剂和csDMARD的相关性。如果前提假设是“csDMARD能够提高中轴SpA患者的TNF拮抗剂保留率”，最具循证证据的研究是RCT研究，即中轴SpA患者以双盲的方式随机接受生物制剂单药治疗，或生物制剂联合csDMARD治疗，比较两组间的临床有效性、安全性和药物保留率。从患者利益或医疗保险系统可承受性而言，我们迫切需要明确、肯定的答案解释临床问题。但非常可惜的是，这样的试验设计虽具有可行性，但费用较高，且不符合药企的利益，难以获得企业赞助。
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