药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤。DILI 是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。
风湿病是一组侵犯关节、骨骼、肌肉、血管及有关软组织或结缔组织为主的疾病。大多数风湿病的发病机制不明，临床可看到多脏器受累、血清中自身抗体产生、免疫球蛋白增高等一系列自身免疫异常的证据。
由于风湿病是慢性病，多数患者需要长期服药，不良反应临床较为多见，药物性肝损伤就是其中较为常见的一种。另外，风湿病本身对肝脏的影响也较为突出。
抗风湿药物与肝损伤
风湿病治疗所用的药物常见的有以下几类：非甾体类抗炎药（NSAIDs）、改善病情的抗风湿药物（DMARDs：代表药物甲氨蝶呤、来氟米特、环孢素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、柳氮磺胺吡啶）、糖皮质激素、生物制剂以及植物药（如雷公藤）等。
NSAIDs 是治疗风湿病使用频率较高的药物，研究表明在欧美国家 NSAIDs 是药物性肝损伤最主要原因，其中对乙酰氨基酚（APAP）是引起 ALF 的主要因素，在中国 NSAIDs 引起的药物性肝损伤位列第 4 位。
大部分 NSAIDs 所引起的肝损伤是肝细胞损伤型的，部分引起胆汁淤积。
DMARDs 普遍用于治疗风湿病，Curtis 等发现联合使用来氟米特和甲氨蝶呤的患者出现肝损伤的风险明显增加。
FDA 提醒医务人员患有既往肝病的患者和肝酶升高（ALT 大于正常上限的两倍）的患者不应接受来氟米特治疗；在开始使用来氟米特后的前三个月至少每月监测一次肝酶，此后至少每季度监测一次。
环孢素可引起血清胆红素及偶见肝酶呈剂量依赖性和可逆性升高，药品说明书要求对肝功能参数进行密切监测，出现异常值时应降低给药剂量。
其他如环磷酰胺、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶亦有一定的肝毒性。
植物药雷公藤对自身免疫性疾病具有独特疗效，但其肝毒性影响了临床应用。说明书提醒其可能导致黄疸、转氨酶升高，严重者可出现急性中毒性肝损伤。
糖皮质激素可引起脂肪性肝炎，尤其在长期治疗、胰岛素抵抗、中心性肥胖患者中，偶可见中毒性肝炎报道。
任何风湿病相关肝损伤的讨论都必须充分考虑到风湿病本身可能对肝脏的不利影响。
许多风湿性疾病有肝酶升高，其与药物性肝损伤类似，如 25%-50% 类风湿性关节炎（RA）患者 ALT、GGT 升高，约 45%-55% 的系统性红斑狼疮（SLE）患者出现肝功能异常等，而与自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病更要注意区别。
风湿病药物性肝损伤的机制
药物性肝损伤发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明。
通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，其过程包括药物及其代谢产物导致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件。
药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测。药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。
特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点，其机制涉及基因多态性、肝细胞线粒体受损和氧化应激、炎症应答等多个方面。
抗风湿药物导致肝损伤的治疗
1
确认存在肝损伤
2
排除其他肝病
3
确定肝损伤与可疑药物的相关程度
治疗基本原则，一是及时停用可疑肝损伤药物，二是充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险，三是根据 DILI 的临床类型选用适当的保肝药物治疗，四是重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
DILI 的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型 DILI 可停药或减少剂量。
为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA 药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）：
（1）血清 ALT 或 AST＞8 ULN；
（2）ALT 或 AST＞5 ULN，持续 2 周；
（3）ALT 或 AST＞3 ULN，且 TBil＞2 ULN 或 INR＞1.5；
（4）ALT 或 AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5%）。
关于保肝药物的选择，首先需要根据患者肝功能指标的变化判断是何种类型的肝损伤。
（1）肝细胞损伤型：ALT ≥ 3 ULN，且 R ≥ 5；
（2）胆汁淤积型：ALP ≥ 2 ULN，且 R ≤ 2；
（3）混合型：ALT ≥ 3 ULN，ALP ≥ 2 ULN，且 2＜R＜5。
R＝（ALT 实测值/ALT ULN）/（ALP 实测值/ALP ULN）。
对成人药物性急性肝功能衰竭和亚急性肝功能衰竭早期，建议尽早选用 N-乙酰半胱氨酸（NAC）。
对于轻、中度肝细胞损伤型和混合型可选用双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素。胆汁淤积型可选用熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸。
糖皮质激素应用于 DILI 的治疗应十分谨慎，需严格掌握适应证，宜用于治疗免疫机制介导的 DILI。
双环醇能够抑制肝损伤后诱导的炎症因子的表达和活性，并抑制自由基 ROS 的生成，提高体内抗氧化物 GSH 的水平，抗脂质过氧化，从而保护肝细胞膜、线粒体、抑制肝细胞凋亡，临床能够快速改善 ALT 和 AST。研究显示双环醇对雷公藤多苷引起的肝脏组织病理损伤有明显的改善作用，肝组织变性、坏死减少，程度减轻，血窦扩张充血及出血等病变均显著改善。
甘草酸制剂具有类激素样作用，可以抑制肝脏炎症反应中炎症因子的表达，从而减轻肝脏炎症和纤维化程度。甘草酸制剂应用中因水钠潴留可能导致水肿、高血压，应用过程中应定期监测电解质、血糖和血压等不良反应，尤其是老年患者。
熊去氧胆酸可促进内源性胆汁酸的代谢，并抑制其重吸收。它可取代疏水性胆汁酸成为总胆汁酸的主要成分，提高胆汁中胆汁酸和磷脂的含量，改变胆盐成分，从而减轻疏水性胆汁酸对肝细胞毒性，发挥保护肝细胞膜和利胆作用。
腺苷蛋氨酸为甲基供体生理性巯基化合物的前体（转硫基作用）参与体内重要的生化反应，可促进胆汁的分泌和解毒过程中硫化产物的合成，改善胆汁酸代谢系统的解毒功能，有助于防止肝内胆汁淤积。
不同药物其作用机制和作用位点不同，合理搭配可望更好地起到保肝作用。
保肝药物不是用得越多越好，不推荐 2 种以上保肝抗炎药物联合应用，而应根据患者不同的病因、病期和病情，针对性地选择作用机制不同的联用。如混合型药物性肝损伤可以选择双环醇+熊去氧胆酸、水飞蓟素+腺苷蛋氨酸等。
保肝药物的疗程方面，一般认为已取得疗效者，应根据病情逐渐减量、维持治疗，然后缓慢停药，以免病情反复。
推荐应用保肝药物 4～12 周后根据肝功能监测结果酌情调整用法、剂量及疗程。
综上所述，风湿性疾病合并肝脏损伤是较为常见的的临床表现，临床工作中需引起充分重视，注意监测肝脏功能，并正确分析原因，明确诊断，给予及时正确治疗。
作者简介：巩路教授，原天津医科大学总医院感染免疫科主任，内科教研室主任。曾兼任中华医学会风湿病学分会委员、中华医学会微生物与免疫学分会委员；现兼任天津医学会理事、天津预防医学会常务理事、天津医学会风湿病学分会名誉主任委员、天津医师协会风湿病专科分会副会长、天津医师协会感染病专科分会名誉会长、《天津医药》杂志编委、国家卫生健康委员会合理用药专家委员会抗菌药物专业组专家。从事临床工作 32 年，在自身免疫性疾病和感染性疾病的诊治上积累了丰富的临床经验。主要科研方向为医院感染的病原学耐药及流行病学研究以及自身免疫病的临床与基础研究。在天津市医院感染控制、重大传染病控制、抗菌药物合理应用以及在天津市风湿病学科建设方面发挥重要作用。参与国家「十一五」攻关课题两项，发表论文 50 余篇，主编及副主编著作各一部，参编著作、译著多部，获天津市科技进步二等奖、三等奖各一项。
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