像明代的许多职业军人一样，左良玉也出身穷苦人家，身处战乱年代，他自幼父母双亡，由叔叔养大，连母亲姓什么都不知道。这样的出身，注定了左良玉是个目不识丁的大老粗。后来发生兵变，叔叔一家更是全部被杀，只有一子跟在身边。不过，这个大老粗对人情世故、乱世的生存法则把握得十分精准。
左良玉最初在辽东服役。崇祯即位那年，宁远士兵因朝廷长期拖欠粮饷而哗变，逼得巡抚上吊自杀，左良玉也受牵连被革职。不久，因朝廷正是用人之际，他很快官复原职，并在和后金的战争中表现不俗—“战松山、杏山下，录功第一”。
崇祯六年（1633年），随着农民军的发展壮大，崇祯不得不从辽东前线抽调部队回内陆镇压，左良玉就在其中，任务是负责河南境内的战事。此后直到甲申之变的十多年间，左良玉一直辗转于河南、安徽、湖北等地与农民军交手。他的交手成绩可以概括为：逢张多胜，遇李辄败——多次大胜张献忠，却屡次败于李自成，以至于后来畏李如虎，能够避免交锋就坚决绕道而行。
左良玉认为，在乱世，作为一个职业军人，保存自家实力才是头等大事，至于为国为君分忧，那是圣旨里和奏章中的口号。因此，还只是个中级官员时，左良玉就以此为第一要义，对上司的命令，如果可能伤及自身利益，就采取阳奉阴违的办法，能不听就不听，即便对于己有恩的杨嗣昌和侯恂也一样。
崇祯十三年的玛瑙山之战中，张献忠的妻妾被擒，张献忠派人给左良玉行贿，并挑拨说：“有我在，朝廷才会重视你。你的部队经常抢杀百姓，而杨嗣昌又多疑。一旦我被消灭了，朝廷也就会跟你算总账了。”
左良玉觉得有理，于是当张献忠入川时，尽管杨嗣昌给他下达了九次严令，他都不予理会，任由张献忠顺利入川并再一次死灰复燃。更要命的是，当张献忠次年席卷川中出逼武昌时，左良玉依然坐视不管，以至于张献忠攻破武昌后，杀死襄王—崇祯的叔祖。这对守土有责的杨嗣昌来说，无疑是弥天大罪，杨嗣昌一气之下，不吃不喝，不久就一命呜呼了。
崇祯十五年，李自成围开封，侯恂从狱中被起用为督师，负责守城。是时，左良玉隶属侯恂，与其他几支部队一同驻防朱仙镇。但左良玉看到李自成兵强马壮，不想为了朝廷拿自己的本钱去血拼，竟在一个月黑风高的夜晚拔营逃跑，继而引发了其他几支友军的整体溃逃。
但李自成早已派人在左良玉的退路上挖了一条环绕上百里的深沟，当左良玉诸军逃跑时，李自成乘机追杀，左良玉诸军下马渡沟，乱作一团，李自成“从而蹂之”。是役，官军大败，弃马骡万匹，器帐无数，左良玉一直狂奔到襄阳。因正值用人之际，崇祯罕见地没有计较左良玉的败绩，只是令他速到开封帮助侯恂。但是，左良玉对李自成极为畏惧，一直拖延，直至开封城破，侯恂被撤职。
明末与农民军作战的官军的军纪大多很坏，而左良玉的军纪无疑是最坏的，烧杀抢掠如同家常便饭。左良玉被李自成追赶到武昌时，向楚王索要20万人的粮饷，楚王没答应，他就纵兵大掠，放火烧城，以至于上至朱明宗室，下至普通百姓，纷纷逃入山谷。左良玉在武昌驻留了二十来天，当他率部离开时，武昌人在蛇山上大声欢呼：“左兵走了！”后来，作为对楚王不肯发饷的报复，李自成急攻武昌时，就在附近的左良玉坐视不救。城破后，楚王被沉入长江。
左良玉常常放纵甚至命令部下抢劫奸淫。他们为了勒索老百姓的财物，常常把被勒索人用木板夹住，再用小火烧烤，稍胖一点的人，被烤得满地是油。至于在大街上公然奸污妇女，几乎是每入一座城池都会有的家常便饭。
当士兵们把抢来的妇女拖上船载走时，如果这些妇女望着岸上的家人哭泣，站在她们身后的左军士兵就会一刀砍掉她们的脑袋。其行径极其残暴凶狠，然而左良玉却固执地认为，这样做算是给了追随他的弟兄们一点好处和回报，能起到凝聚作用。至于民间的愤恨和言官的激烈批评，在弱肉强食的丛林法则面前，简直就是虚无缥缈的满纸荒唐言。
甲申之变后，左良玉据守长江上游的武昌一带，他的实力确实保存得很好——拥兵80万，号称百万。不过，尽管江北四镇都得到了南明政府的支持，但左良玉被认为是侯恂的人，而侯恂又是东林党的人，于是，东林党人的对头费尽心力打压左良玉，最终激起了左良玉的兵变：他以清君侧为名，率大军顺江而下，准备一统天下。就在军队行进到九江时，原本抱病在身的左良玉呕血而亡，其子被众将推为首领后，旋即投降清朝。
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