作者：王欣芮、李佳
阿司匹林是冠心病治疗中不可或缺的基石，自20世纪末被批准应用于治疗心肌梗死以来，直至抗血小板药物不断涌现的今天，阿司匹林仍占据着不可撼动的地位。然而，统计发现，约1.5%~2.6%的急性冠脉综合征（ACS）患者出现过诸如血管神经性水肿、皮疹、哮喘等严重不良反应，这部分患者具有阿司匹林使用的绝对禁忌证。
此外，使用阿司匹林最令医生担心的莫过于它最常见的不良反应——消化道损伤，小剂量阿司匹林为环氧合酶（COX）的不可逆性抑制剂，其消化道出血的不良反应源于对前列环素（PG）合成的强大抑制作用以及血小板活化聚集的持久阻断，阻断过于“到位”，一旦不小心发生出血，即使停药，也只能静静等待新生的血小板成熟就位后才能发挥止血作用。这个“静静等待”的过程大约需要8-9 d，期间若是出血无法停止，或预计有无法避免的出血事件（如外科手术），将大大提高患者的大出血甚至死亡风险。部分患者甚至在合用了PPI或H2受体阻断剂等抑酸药后仍发生消化道出血等事件，但若被迫停用阿司匹林，对于心血管事件高危风险患者来说，无疑又是十分冒险的策略。
目前临床通常使用的替代阿司匹林的药物包括铝镁匹林、西洛他唑、吲哚布芬，今天我们要聊的主角是吲哚布芬。它长这样：
吲哚布芬是COX-1可逆性抑制剂，相较于阿司匹林，它具有独特的“双抗”特点，其中抗血小板作用特点包括：
①可逆抑制血小板环氧化酶，使血栓素生成减少；
②抑制二磷酸腺苷（ADP）、肾上腺素和血小板活化因子（PAF）、胶原和花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集，多靶点作用；
③降低血小板三磷酸腺苷、血清素、血小板因子3、血小板因子4和β-凝血球蛋白的水平，降低血小板粘附性。
除此以外，吲哚布芬还可通过降低前列腺素E2表达水平，影响ERK1/2磷酸化，使全血单核细胞中组织因子（TF）活性下降，发挥一定的抗凝作用，可延长APTT、PT、TT，降低体外血浆中凝血因子I、II、V、VIII、X和PF3含量。
对于激活剂诱发的血小板聚集，单次口服吲哚布芬200mg后2小时达最大抑制作用，12小时后仍有显著抑制作用（90%），24小时内恢复。
Emmmm……理论上来说吲哚布芬作用迅速、具有选择性、可逆、多靶点，确实可以替代阿司匹林，但是否有循证证据呢？
我们默默打开PubMed，直截了当输入“indobufen”，点击Search，结果如下：
好吧，再限制一下条件，限定“临床研究”，结果如下：
……近十年，不，近二十年研究几乎一片空白。
我们潜心挖掘出几篇有临床意义的研究详读了一下，还是有一些发现：
2013年Francesco Barilla等人研究比较了在阿司匹林过敏拟行PCI患者中，氯吡格雷联合吲哚布芬与氯吡格雷单药治疗方案的有效性与安全性，结果提示吲哚布芬联合氯吡格雷抗血小板治疗较氯吡格雷单药治疗效果更佳，且患者对联合治疗的耐受性良好，未观察到胃肠道不耐受或其他出血事件。
同年，Azeem Latib等人发表了一项回顾性队列研究，提示在接受冠状动脉支架置入术且阿司匹林不耐受的患者中，氯吡格雷+吲哚布芬是一种有效的替代方案，且患者耐受性良好。
Lee JY等人发表的一项研究比较了阿司匹林和吲哚布芬在健康志愿者中的血小板抑制作用，结果显示：吲哚布芬末次给药4小时后可监测到对AA和ADP诱导的血小板聚集最大程度的抑制作用，且作用可逆，24小时内血小板聚集程度恢复至基线水平，而服用阿司匹林的患者24小时内可观察到持续性高水平抑制。
国内杨霞教授团队发表的一项Meta分析纳入19项RCT研究，共5304例患者，结果显示，与阿司匹林相比，在出血、胃肠道反应及总药物不良事件发生率方面，吲哚布芬组显著低于阿司匹林组（P<0.05）；在有效性方面，吲哚布芬仅在预防血栓栓塞方面优于安慰剂或空白对照，预防心血管死亡、全因死亡、卒中、心肌梗死、血栓栓塞事件方面与阿司匹林无显著性差异。
从上述研究结果来看，吲哚布芬似乎可以成为阿司匹林使用禁忌患者的临时替代药物，但由于临床研究空白面过大，循证证据不足，我们终究无法准确知晓吲哚布芬在大规模人群中长期应用是否安全有效，其推广使用仍然步履维艰。
目前国内部分指南及专家共识中已建议将吲哚布芬作为阿司匹林替代药物，2018年国家基本药物目录中也纳入吲哚布芬作为抗血小板药物使用（具体见下图），但国际指南推荐意见中仍难寻其踪。对于阿司匹林治疗不耐受患者，更倾向于使用阿司匹林脱敏疗法提高耐受性，部分患者可以使用氯吡格雷或替格瑞洛单药替代治疗。
总而言之，在抗血小板药物家族中，阿司匹林的“大哥”地位已得到循证医学证据的充分支持，安全性及有效性均已得到很好的证实，是适用于大多数人群的首选药物，经历时光的洗礼历久弥新；而且从用法方面来讲，吲哚布芬需要每天两次给药，而阿司匹林只需每天一次给药。
但对于部分无法使用或短时间内不适宜使用阿司匹林的特殊患者，在缺乏合适的替代治疗方案前提下，使用吲哚布芬这样的“小鲜肉”也可能是一种较好的尝试，但需临床医生根据患者疾病的风险程度以及胃肠道耐受情况来评估是否使用吲哚布芬代替阿司匹林。
面对缺乏循证证据的药物，我们仍需时刻保持谨慎的态度，使用前充分权衡患者治疗的获益与风险、充分知情同意，使用过程中积极评估疗效、密切监测安全性。我们也期待未来有更多循证医学证据揭开吲哚布芬的神秘面纱，为广大心血管疾病患者提供更丰富的药物选择。
图片：网络（侵删）
编辑：小黑屋编委会
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