近期，由复旦大学附属中山医院葛均波院士牵头开展、全国 103 家研究中心参与的 OPTION 研究结果在美国心脏协会科学会议最新科学研究专场重磅公布，并同步在全球心血管领域顶级期刊《循环》（Circulation）杂志上发表。本期文献领读专场邀请 OPTION 研究的第一作者吴鸿谊教授对该研究进行第一视角的解读。扫描下方二维码观看研究解读直播回放
OPTION 研究在今年美国心脏协会科学会议公布，并同步在全球心血管领域顶级期刊上发表，得到国内外专家同行的关注。在临床上，很多需要双联抗血小板治疗（DAPT）的患者想要替换阿司匹林，但应该如何替换、该用什么药，一直没有循证医学证据，而该研究填补了临床与指南的空白，解决了实际用药的需要。OPTION 研究是冠状动脉药物洗脱支架术后比较吲哚布芬与阿司匹林的随机对照研究。OPTION 从吲哚布芬（indobufen）、阿司匹林（aspirin）、支架植入（implantation）选择字母组成，寓意是希望为临床提供 DAPT 策略选择。根据以往研究，DAPT 治疗可以有效减少支架内血栓。支架内血栓减少还有器械更新、高压球囊扩张、医生手术经验越来越丰富等原因，但 DAPT 治疗的重要性毋庸置疑。双联抗血小板治疗（DAPT）是阿司匹林联合不同的 P2Y12 受体抑制剂。PCI-CURE 研究（2001 年）、TRIRON-TIMI 38 研究（2007 年）、PLATO 研究（2009 年）都是以阿司匹林为基础，分别联合氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛。PCI-CURE 研究证实了阿司匹林联合氯吡格雷的良好效果。TRIRON-TIMI 38 研究证实阿司匹林联合普拉格雷的效果更好，但出血增多，甚至有出血性致死。PLATO 研究又证实阿司匹林联合替格瑞洛效果更好，会有一定的出血，但不增加主要出血和致死性出血。如果患者需要进行 DAPT 治疗，但阿司匹林不耐受，或患者明确表示不能或不想吃阿司匹林，对此应该如何用药，目前尚缺乏大型临床研究循证依据。临床上，医生可能会根据经验，使用西洛他唑、吲哚布芬、潘生丁等，但这些都没有临床研究证据。阿司匹林可影响胃黏膜的防御因素，因而对其有损伤作用。阿司匹林是环氧化酶抑制剂，剂量大的时候可抑制环氧化酶 1 和 2（COX-1、COX2），起镇痛作用；剂量小的时候，主要抑制 COX-1，干扰黏膜前列腺素（PG）合成，导致 TxA2 合成减少，产生抗血小板作用。干扰黏膜 PG 合成，同时会导致胃黏膜保护下降，引起系统性胃毒性效应，患者会出现消化道出血、溃疡，甚至穿孔。此外，阿司匹林可穿透胃肠黏膜上皮细胞膜，破坏黏膜屏障，产生直接损伤；促进黏膜中心粒细胞浸润，生长因子减少，从而导致黏液、黏膜上皮再生减少。所以，胃肠道不良反应，限制了阿司匹林的应用。国内针对阿司匹林的不良反应开展了一项单中心、前瞻性研究，将无胃肠道疾病患者随机分配至 4 组：餐前给药组（餐前 30 min），餐时给药组，餐后给药组（餐后 30 min）和睡前给药组，随访 6～9 个月，监测阿司匹林的胃肠道不良反应。结果显示，餐前、睡前给药组的胃肠道不良反应发生率较低，上消化道出血的发生率也较低。该研究数据也显示，即便是餐前、睡前给药，还是有 30% 左右发生不良反应，表明国人对阿司匹林的胃肠道不良反应较为常见。国外开展的 GEMINI-ACS-1 研究探索了在 P2Y12 受体抑制剂基础上，用小剂量利伐沙班（2.5 mg bid）替代阿司匹林的安全性，结果于 2017 年发表在《柳叶刀》。该研究的主要研究终点为临床显著出血，结果显示小剂量利伐沙班与阿司匹林相当。但是小剂量利伐沙班增加了 ISTH 主要出血。该研究样本量较小，不足以对两组有效性进行评估。环氧化酶抑制剂有些是抗栓，有些则导致血栓，这主要取决于其对血小板的选择性（TxA2/PGI2 抑制比）：如果药物是抑制血小板 COX 酶，减少 TxA2 的生成，表现为抗血小板作用，抗动脉粥样硬化；如果药物是抑制血小板外 COX 酶，减少 PGI2 的生成，就导致胃肠道损伤，削弱内皮 PGI2 的天然抗栓作用，导致血管收缩。如果能找到选择性好的环氧化酶抑制剂，能抑制 TxA2 生成，又对血管内膜 PGI2、或胃黏膜 PG 影响较小，就会有较好抗血小板作用，同时减少胃肠道不良反应。1996 年一项针对健康男性的随机对照研究中，患者分别接受吲哚布芬（200 mg bid）和阿司匹林（300 mg qd）治疗一周。通过胶原激活后测定全血的 Tx 生成浓度，结果显示吲哚布芬与阿司匹林对全血 TxB2 生成的作用相当；通过胶原激活后测定全血的 6-keto-PGF1 生成的浓度，结果显示吲哚布芬组的全血 PGF1 值下降 20%，阿司匹林组下降 91%，表明吲哚布芬的血小板选择性高，不良反应较少。今年，国内发表的一项研究比较了吲哚布芬与阿司匹林单用或与氯吡格雷连用的效果。研究纳入 56 例 PCI 术后稳定型冠心病患者，在使用标准记录阿司匹林（100 mg qd）联合氯吡格雷（75 mg qd）治疗 12 个月后，采用吲哚布芬（100 mg bid）联合氯吡格雷（75 mg qd）、单药吲哚布芬（100 mg bid）、单药阿司匹林（100 mg qd）等各治疗 1 个月。结果显示，吲哚布芬联合氯吡格雷、阿司匹林联合氯吡格雷对血小板的抑制作用相似。研究显示，吲哚布芬停药后 24 h 血小板功能就可以恢复，而阿司匹林停药后 3～5 天对血小板的抑制作用才会明显下降，5～7 天基本消失。所以，吲哚布芬对血小板抑制作用的选择性高，而且是可逆的 COX1 抑制剂，停药后血小板功能恢复相对较快，理论上吲哚布芬的出血风险更低。综上，吲哚布芬是替代阿司匹林的潜在选择，具有对 PGI 的天然抗栓作用影响小，胃肠道耐受好，可逆、出血风险低等潜在优点。基于以上理论依据，葛均波院士团队提出假设，在肌钙蛋白阴性的冠心病患者中，成功进行药物洗脱支架术后，使用吲哚布芬联合氯吡格雷治疗 12 个月的临床获益不劣于阿司匹林联合氯吡格雷。研究入组 18～75 周岁，肌钙蛋白阴性，成功进行冠状动脉介入治疗并植入药物洗脱支架。排除标准包括：1）PCI 术中出现严重的并发症；2）需要冠状动脉搭桥治疗；3）此次入院提示 TNT 或者 TNI 升高；4）入院前 1 年内发生过急性心肌梗死；5）预期 1 年内拟进行需要停止抗血小板药物使用的外科手术；6）预期寿命小于 1 年；7）已知对阿司匹林、氯吡格雷以及非甾体抗炎药不能耐受或者过敏；8）既往脑出血史；9）半年内发生过卒中；10）活动性出血；11）已知出血性疾病；12）已知恶性肿瘤疾病；13）严重的肝肾功能不全（ALT ≥ 1.5 × ULN、AST ≥ 1.5 × ULN 或 Cr ＞ 1.5 × ULN）；14）活动性消化性溃疡；15）同时需要口服抗凝药物；16）血小板低于 100 × 10⁹/L；17）血红蛋白低于 90 g/L；18）妊娠或哺乳；19）参加其他干预性的临床研究的患者；20）研究者认为不适于参加本研究的患者。研究将入组患者随机分为吲哚布芬（100 mg bid）联合氯吡格雷（75 mg qd）研究组、阿司匹林（100 mg qd）联合氯吡格雷（75 mg qd）对照组进行分析，随访 1 年。研究采用网络随机化系统，按 1:1 比例将患者随机分配在两个组，分配给受试者一个唯一的入选（随机）编号。随机方法为分层区组随机、区组长度可变。研究前统计显示，97% 的患者随机前使用过阿司匹林。研究组采用吲哚布芬（100 mg bid）联合氯吡格雷（75 mg qd），治疗 12 个月。若随机前未使用阿司匹林，随机后立即给予吲哚布芬 200 mg；若随机前阿司匹林治疗剂量 ＜ 300 mg，随机后立即给予吲哚布芬 100 mg。对照组采用阿司匹林（100 mg qd）联合氯吡格雷（75 mg qd），治疗 12 个月。若随机前阿司匹林治疗剂量 ＜ 300 mg，随机后立即给予阿司匹林 100～300 mg。两组患者 DAPT 用药均由研究免费提供，随访时回收药盒进行依从性的确认。研究主要终点是 12 个月的净不良临床事件，包括心血管死亡（CV）、非致死性心肌梗死（MI）、缺血性卒中、可能或确定的支架内血栓（ST）或 BARC 出血（2、3 或 5 型）。次要疗效终点包括 CV、MI、缺血性卒中、可能或确定的 ST。次要安全性终点包括 BARC 出血（2、3 或 5 型）。研究终点决定样本量，基于既往四项研究结果（研究人群且支架相似、高影响因子期刊），假设标准治疗组主要终点事件率为 8%，非劣效界值为 2.4%、检测效能 80%，单侧 α 水平为 0.025，则每组进行随访的患者约需要 2006 例患者，考虑到 10% 的失访率，研究每组患者需入组 2230 例患者。OPTION 研究是开放标签的研究，为保证客观性采取了多项措施：研究终点为客观可溯源，并设立临床终点事件委员会；建立电子数据管理系统，由第三方输入数据并进行统计；由 PI 单位对参与的单位进行培训。该研究得到国内广泛支持，全国 103 家心血管中心总共入组 4551 例患者，大部分省市都有参与，这项研究可以很好反应国内患者 DES 术后情况。4551 例患者随机分组，其中 2258 例分组到吲哚布芬组，2293 例分组到阿司匹林组。研究中会有不遵守方案、不依从或自行选择方案等情况，最终研究组 2141 例纳入符合方案集分析，对照组 2208 例纳入符合方案集分析。两组基线水平相当，可以看出基线比例较高的有高血压（67.2%）、糖尿病（约 33～35%）、高脂血症（约 32～33%）、吸烟（约 23～25%）等；介入操作的患者中复杂 PCI 约占 24～25%，多血管病变约占 55%，支架植入的数量约 1.5 个。主要终点结果显示，吲哚布芬组和阿司匹林组分别有 101 例（4.47%）和 140 例（6.11%）患者发生率主要终点事件（P 非劣效性 ＜ 0.001）；吲哚布芬组显著降低了主要终点事件风险（HR = 0.73，95% CI：0.56～0.94，P = 0.015）。次要疗效终点结果显示，吲哚布芬组和阿司匹林组分别有 34 例（1.51%）和 32 例（1.40%）患者发生了疗效终点事件，两组发生率相当（HR = 1.08，95% CI：0.67～1.75, P = 0.757）。次要安全性终点结果显示，吲哚布芬组和阿司匹林组分别有 67 例（2.97%）和 108 例（4.71%）患者发生了 BARC 2、3 或 5 型出血事件，吲哚布芬组出血发生率显著低于阿司匹林组（HR = 0.63，95% CI：0.46～0.85, P = 0.002），尤其是 BARC 2 型出血（1.68% vs 3.49%，HR = 0.48，95% CI：0.33～0.70，P < 0.001）。主要终点的亚组分析显示，相较于阿司匹林组，吲哚布芬组的临床获益在各个亚组分析不存在交互作用，提示具有良好的一致性。在肌钙蛋白阴性并接受 DES 植入的冠心病患者中，相较于阿司匹林联合氯吡格雷，吲哚布芬联合氯吡格雷治疗显著降低了 1 年净不良临床事件风险，这一降低主要是由于吲哚布芬组的出血风险显著降低而缺血风险未增加。OPTION 研究证实了在 P2Y12 受体抑制剂基础上，吲哚布芬替代阿司匹林是可行的。目前，在保证疗效的前提下，减少出血成为提高 DAPT 临床获益的驱动力。优化治疗使患者获益最大化是临床追求的目标，OPTION 研究为临床 DAPT 提供了新的思路和选择。高血压患者服用治疗高血压药物时是否有必要服用阿司匹林？
以前认为，高血压患者使用阿司匹林可以减少脑梗、心梗的发生，很多高血压患者使用阿司匹林进行心血管疾病一级预防。现在已经不推荐高血压患者使用阿司匹林。目前的一级预防证据显示，高血压患者并非要服用阿司匹林，而有动脉粥样硬化、冠心病、颈动脉硬化或下肢动脉疾病等情况才需要服用阿司匹林。现在观点认为，高血压患者必须控制胆固醇水平，考虑加他汀类药物，将低密度胆固醇控制在 3.4 mmol/L 以下，可以使患者获益。有没有术后使用阿司匹林对比新型口服抗凝药利伐沙班的研究？
上面所讲的国外 GEMINI-ACS-1 研究就是小剂量利伐沙班（2.5 mg bid）联合 P2Y12 受体抑制剂对比阿司匹林联合 P2Y12 受体抑制剂的安全性。结果显示，小剂量利伐沙班的安全性不优于阿司匹林，而且小剂量利伐沙班增加了 ISTH 主要出血，风险增加 80%。所以，不建议使用小剂量利伐沙班替代阿司匹林，除非有抗凝的适应证。能不能用奥美拉唑减少氯吡格雷的作用，以降低出血风险？
常规而言，一般不采用这种方式。如果要减少氯吡格雷的作用，可以将氯吡格雷的剂量降低为 2 片 25 mg，没有必要使用奥美拉唑。此外，奥美拉唑、氯吡格雷都要经过 CYP2C19 酶的代谢，可能会影响氯吡格雷的作用。实际上，有一项研究观察奥美拉唑与阿司匹林、氯吡格雷的联合用药是否可以减少消化道出血，结果显示，奥美拉唑可以降低出血，不增加血栓事件。很多专家认为，奥美拉唑可能不会影响氯吡格雷的作用，至少是对于稳定型冠心病。但是临床上有别的药物选择，如雷贝拉唑、泮托拉唑，可以与氯吡格雷联用，尽量不使用奥美拉唑，除非没有其他选择。术后阿司匹林 75 mg 与 100 mg 对患者预后是否有差异？
国内一项研究中，患者已在服用替格瑞洛，将阿司匹林从 100 mg 减为 50 mg，对比替格瑞洛联合阿司匹林 100 mg。结果显示，两组效果相似。但是，目前还没有阿司匹林 75 mg 与 100 mg 对患者预后影响的相关研究。吲哚布芬如果与降压药、降血糖药一起使用，相互会有影响吗？
目前认为，环氧化酶抑制剂如阿司匹林、吲哚布芬不会受降压药、降血糖药物的影响。吲哚布芬服用方式是否可以调整为 200 mg qd？因为阿司匹林服用方式为 100 mg qd，吲哚布芬是 100 mg bid 服用，患者依从性可能会下降。
吲哚布芬目前是普通片，不是缓释片，必须每日两次（bid）服用。患者依从性可能会受影响，但吲哚布芬具有优势，属于可逆的环氧化酶抑制剂，如果有出血，停药后代谢很快，血小板功能恢复较快。脑梗死患者是否要长期服用阿司匹林？如果出现皮肤瘀斑，是否要停药？
如果是动脉血栓引起的脑梗死，而不是房颤引起，需要长期服用阿司匹林等抗血小板药物。若出现皮肤瘀斑，可以选择其他抗血小板药物如西洛他唑、吲哚布芬替代阿司匹林，不能停止用药。心梗支架术后的患者，阿司匹林与氯吡格雷双抗治疗 1 年，后续怎么用药？
DAPT 治疗强度取决于药物选择和使用时间。目前研究不太支持长期 DAPT 治疗。但也有一项替格瑞洛 60 mg 延长 DAPT 的研究显示，延长 DAPT 治疗对心梗患者有获益。对于这位心梗支架术后患者，依据指南来说，DAPT 治疗一年是足够的。临床上可以参考慢性冠脉综合征指南，其中明确了心梗进行 DAPT 治疗一年后可以延长治疗的情况，包括：患者有多支病变，合并危险因素如糖尿病、肾功能不全，而最重要的前提是患者不属于高危出血风险人群。是否属于高危出血风险可以通过 DAPT 评分、ARC-HBR 专家共识判断。如果患者 DAPT 评分 ＜ 2 分，也不是高出血风险，而且是多支病变，有合并危险因素，延长 DAPT 治疗可以获益。总之，心梗支架术后患者如果没有高危出血风险，而缺血风险高，则可以延长 DAPT；如果是高出血风险，缺血风险不高，保留使用一种药物即可。这个问题非常重要，临床应用中，在使用抗血小板药物前就要想好减少出血的策略。关于预防出血，可以通过以下措施：首先要确定使用单药、还是双抗（DAPT）。一个共性问题是使用的药物越多，出血风险越高。所以，如果没有必要双抗，就使用单药。第二，减少没有必要的延长双抗时间。目前认为，大多数患者双抗治疗 1 年就可以，不需要延长。第三，减少没有必要的强效抗血小板药物的使用。如果患者没有指征表明需要强效 P2Y12 受体抑制剂，就不要用。如果患者对阿司匹林不耐受，可以选择吲哚布芬。第四，如果患者采用阿司匹林联合 P2Y12 受体抑制剂、或吲哚布芬联合 P2Y12 受体抑制剂的 DAPT 治疗，指南建议的预防出血方式是联合使用 PPI，治疗 3 个月。3 个月后如果还担心出血，可以间断使用 PPI，例如用 2 周停 2 周。第五，通过控制血压减少出血。很多冠心病患者有高血压，血压控制不好会增加出血风险。有研究显示，收缩压每升高 10 mmHg，出血风险就会增加（缺少数据）。房颤患者如果合并外伤性活动性出血，如何选择抗凝药物？
如果患者不是机械瓣术后，也没有发生过血栓事件，对于有出血情况，应该暂停抗凝药物。根据情况，如果要使用抗凝药，应选择半衰期短的药物，较好的是低分子肝素。总之，一般选择是先停止抗凝药物。等到认为可以进行抗凝治疗时，先尝试小剂量低分子肝素，没有问题则考虑增加口服抗凝药。患者有严重的心脑血管疾病，服用抗血小板药物后出现消化道出血，是否可以继续使用抗血小板药物？如何用？
如果患者没有脑梗，没有放过支架，血管造影也没有明确提示血管狭窄，没有证据显示患者是动脉粥样硬化心血管疾病，消化道出血就不要用抗血小板药物了。如果患者有过心梗、脑梗，放过支架，则明确是动脉粥样硬化心血管疾病患者，即使出现消化道出血，在出血情况改善后也要使用抗血小板药。抗血小板药物使用和停止使用取决于消化道出血程度。对于稳定的动脉粥样硬化心血管疾病患者，即支架植入 1 年以上，心梗 1 年以上，脑梗超过 3～6 个月，如果有消化道出血，暂时停药没有问题，等没有活动性出血后再加抗血小板药物，最安全的是加吲哚布芬，而阿司匹林和氯吡格雷对消化道黏膜有相当的损伤。一般服用 DAPT 药物不用查凝血功能，一定要查的指标有血常规和大便隐血，其中血常规主要看血溶蛋白是否有下降，血小板是否有下降。如果患者同时在服用他汀药物，可半年到 1 年查验血脂、肌酸激酶、肝功能。老年患者既往有消化道出血，有冠心病、房颤，如何选择抗血小板药物？
抗血小板治疗不能预防房颤的血栓。如果患者有冠心病，既往有消化道出血，阿司匹林不耐受的专家共识提到，可以选择吲哚布芬、氯吡格雷，甚至西洛他唑，但医保不覆盖西洛他唑。如果患者有房颤，既往有消化道出血，应先对患者评分。如果评分显示患者不需要抗凝，则不要用药；评分显示需要抗凝，有消化道出血，可以选择消化道出血风险最小的药物达比加群（110 mg）、艾多沙班，而利伐沙班增加消化道出血，不建议使用。在临床上有很多患者术后仍有胸部不适，甚至胸痛的患者不在少数，但是检查可能又没有什么问题，这是为什么呢？你也遇到过这样的患者吗？让我们一起相约 12 月 9 日第 6 期双心诊疗圆桌会，在直播中探讨与交流。排版：ly
投稿：wangliya1@dxy.cn
参考文献：Junbo Ge, et al. Indobufen or Aspirin on Top of Clopidogrel after Coronary Drug-eluting Stent Implantation (OPTION): a Randomized, Open-label, Endpoint-blinded, Non-inferiority Trial. Circulation. 2022.
