痛风临床诊疗不可忽视的“六大细节”

概述

痛风是一种单钠尿酸盐（MSU）沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属于代谢性风湿病范畴。可并发肾脏病变，严重者可出现关节破坏、肾功能损害，常伴发高脂血症、高血压、糖尿病、动脉硬化及冠心病等。

• 美国成年人痛风患病率为3.76%。

• 2012年英国人健康档案大数据显示患病率约为2.49%。

• 中国痛风患病率约为2.49%，并呈逐年上升趋势。

• 平均患者年龄为48.28岁（男性47.95岁，女性53.14岁），逐步年轻化，男女比例为15:1。

高尿酸血症是多种心血管危险因素及相关疾病（代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管事件及死亡、慢性肾病等）的独立危险因素。

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发病机制

尿酸代谢

来源：

外源性：食物中蛋白的核苷酸分解（20%）。

内源性：嘌呤合成和核酸分解 （80%）。

排泄：

肾脏：最主要，肾小管的再分泌

肠道

一、原发性痛风

（一）尿酸排泄减少：

• 肾小球尿酸滤过减少、肾小管尿酸分泌减少或重吸收增多、尿酸盐结晶在泌尿系统积沉。
• 尿酸排泄障碍：80%—90%。

（二）尿酸生成增多：

• 限制嘌呤饮食5天后，每日尿酸>3.5mmol/L （600mg/dl）。
• 痛风：尿酸生成增多者<10%。

尿酸增多的原因（与酶缺陷有关）：

1、PRPP合成酶活性增高，PRPP的量增多。

2、磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶浓度或活性增高。

3、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶部分缺乏。

4、黄嘌呤氧化酶活性增加。

二、继发性痛风

1、肾脏疾病

2、肿瘤

3、代谢性疾病

4、药物等

高尿酸血症不等于痛风

• 高尿酸血症的患者中只有5～12％会得痛风，其余者都没有任何症状，因此尿酸过高并不等于痛风。

• 大多数的高尿酸血症可以持续终生不出现症状，但是血尿酸水平越高、持续时间越长，发生痛风和尿路结石的机会就多。

• 高尿酸血症是痛风的重要生化基础。

研究证实：

（1）血尿酸≥ 600μmol/L （10mg/dL）时痛风的发生率为30.5%。

（2）血尿酸<420 μmol/L（ 7mg/dL）时痛风的发生率仅为0.6%。

（3）高尿酸血症的程度亦与痛风的发作年龄密切相关：

• 血尿酸< 420 μmol/L时痛风发作的平均年龄为55岁。

• 血尿酸≥ 540μmol/L 时痛风发作的平均年龄为39岁。

血尿酸越低，痛风复发率越低

• 血尿酸＜300μmol/L的患者痛风复发率低于10%。

• 血尿酸＞540μmol/L的患者复发率将近80%，是＜300μmol/L患者的8倍。

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临床表现

年龄：多见中、老年人

性别：男性占95%，女性多为更年期后

常有家族遗传史

常伴有代谢综合征的其他组份

一、无症状期

仅有血尿酸增高，而无任何症状，称无症状性高尿酸血症（AH）。可长达数年至数十年，甚至终生不发生痛风。但研究表明，血尿酸10 mg/dl以上的患者在15年内会有一半会发展成痛风，即痛风发生前会有很长时间的高尿酸血症时期。而无症状高尿酸血症也并非真的无症状，AH是急性痛风发病的危险因素。

二、急性关节炎期典型表现

1.午夜或清晨突然发病，症状数小时内达高峰。

2.单侧第一跖趾关节受累最常见，呈撕裂样、刀割样疼痛，可出现关节红、肿、热、痛和功能障碍。

3.常由饮酒、禁食海鲜、肉汤等高嘌呤食物、劳累、受寒等原因引起。

4.既往有类似发作史，有自限性，多于数天或2周内自行缓解。

5.秋水仙碱可迅速缓解。

6.伴高尿酸血症。

7.关节液或皮下痛风石抽吸物有双折光的针形尿酸盐结晶。

三、痛风石及慢性关节炎期

部位：软骨，关节滑膜，肌腱及多种软组织。

外观：无痛性黄白色赘生物，破溃后白色粉状或糊状物排出。

难以愈合，很少继发感染。

临床表现：持续性关节肿痛，压痛，关节畸形和功能障碍。

痛风石形成与高尿酸血症程度以及持续时间密切相关。

四、肾病变

（一）痛风肾病：尿浓缩功能下降；肾小球滤过功能下降。

（二）尿酸性尿路结石：10% ~ 25%伴有尿酸结石，无症状或有肾绞痛、血尿。

特征性组织学：肾髓质和锥体内白色针状物沉积，周围白细胞和巨噬细胞浸润，呈慢性间质性炎症。

• 早期：表现为间歇性蛋白尿。

• 中期：持续蛋白尿，肾浓缩功能受损。

• 晚期：肾功能不全。

五、高尿酸血症与代谢综合征

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辅助检查

一、血尿酸测定

正常男性150—380μmol/L（2.4~6.4mg/dl）。

控制目标： SUA＜360umol/L（对于有痛风发作的患者，SUA＜300umol/L）。

男性> 420μmol/L（7mg/dl）（干预切点）

女性>360μmol/L（6mg/dl）（干预切点）

应反复监测。

二、关节液检测

量－增多，外观－白色

细胞数－增多

结晶－偏振光显微镜下－被白细胞吞噬或游离、针状、负性双折光。

三、影像学

X线：

• 早期正常 

• 软组织肿胀

• 关节软骨边缘破坏

• 骨质凿蚀样缺损

• 骨髓内痛风石沉积

B超：静脉肾盂造影

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诊断与鉴别诊断

痛风诊断主要采用1977年ACR分类标准，应排除复发性风湿症、假性痛风和感染性关节炎。证实痛风石和关节液有尿酸盐结晶是诊断金标准。双能CT和偏振光检查有助于早期发现痛风石或滑液的尿酸盐结晶。

符合12项中的6项可确诊：（1）关节炎发作1次以上；（2）1天内关节炎症达高峰；（3）单关节炎；（4）关节发红；（5）第一MTPJ肿胀或疼痛；（6）单侧第一足MTPJ的发作；（7）单侧跗骨关节炎的发作；（8）关节附近有可疑痛风石；（9）高尿酸血症；（10）1个关节非对称性肿胀；（11）X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿；（12）炎症发作期滑液培养阴性。

完整的痛风诊断

病因诊断：原发或继发。

分期：急性期、间歇期、慢性期、慢性基础上急性加重。

生化特征：尿酸生成增多、排泄障碍、混合型。

并发症：痛风石、肾脏病变。

合并症：代谢综合征及其组分、心脑血管疾病等。

注：高尿酸血症不等于痛风！！

• 高尿酸血症是临床诊断痛风12项标准中的1项。

• 只有当高尿酸血症引起尿酸盐结晶沉积并出现关节炎、痛风石、痛风性肾病等才是痛风。

注：发作时查尿酸不高不能排除痛风！！

• 发作时，70%尿酸高，30%正常，正常的原因。
• 应激反应使皮质激素分泌过多促进尿酸排泄 。
• 服用利尿药或降压药。

1.酷似痛风发作的复发性风湿症

主要鉴别点：

• 最易受累的关节依次为掌指和近端指间、腕，肩和膝。
• 急性发作持续≤2 d，有时仅2h。
• 血尿酸正常。
• X线无关节面侵蚀。

2.酷似痛风发作的假性痛风

主要鉴别点：

• 年龄比较大
• 膝关节最常受累
• X线片显示软骨钙化
• 偏振光下滑液中有焦磷酸钙结晶，呈棒状或菱形，双折射光较弱。

3.酷似痛风发作的化脓性关节炎

主要鉴别点

• 全身症状明显
• 关节破坏进展快
• 无自发缓解
• 血尿酸正常

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治疗

非药物治疗是基础，与药物治疗同样重要。

降尿酸是痛风治疗的根本保障。

一、一般治疗

非药物治疗措施：

• 减肥
• 避免剧烈运动或关节损伤，但要适当运动。
• 限制红肉及高嘌呤食物（肝，牡蛎及酵母提取物）。
• 禁酒，尤其是啤酒
• 停用使血尿酸升高药:噻嗪类利尿剂、环胞素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等。
• 发作时休息、抬高患肢和冰敷。
• 多饮水>2000ml/d
• 碱化尿液:枸橼酸钾或碳酸氢钠，剂量以尿PH为指导。
• 尿PH最佳值6.2—6.8，如尿PH值超过7.0，造成碱中毒或易引起钙盐或草酸盐结晶沉积于肾，形成钙盐或草酸盐结石。
• 鼓励进高碳水化合物、适度蛋白及低脂饮食，尤其是脱脂奶、植物蛋白及樱桃。

二、急性痛风性关节炎期的治疗

1、绝对卧床休息，抬高患肢。

2、药物：及早，足量，见效后逐渐减量。

（1）秋水仙碱（colchicine）

作用机制：抑制局部组织中性粒细胞、单核细胞释放白三烯B4、糖蛋白化学趋化因子、白细胞介素-1。

常用口服法：初始剂量1mg，0.5mg q1h / 1mg q2h，症状缓解，或出现恶心、呕吐、水样腹泻等。第一日最大剂量6—8mg，无明显改善，及时停药。有严重胃肠道反应时，静脉用药。

注意：避免药液外漏、骨髓抑制、肾衰竭、弥散性血管内溶血、肝坏死、癫痫样发作、死亡。症状缓解，继续每次0.5mg，tid—bid，数天后停药。

2020美国风湿年会中发布的草案中提及秋水仙碱不要按说明书用！如果使用秋水仙碱，不推荐中国药物说明书推荐的用法，强烈推荐选择低剂量用法（0.5mg，tid），而不是大剂量的使用，在有一致治疗作用的前提下不良反应大大降低。

（2）非甾体抗炎药（NSAIDs）

作用机制：抑制花生四烯酸代谢中的环氧化酶活性，抑制前列腺素的合成。

注意：活动性消化性溃疡、消化道出血。

吲哚美辛；双氯芬酸; 布洛芬;洛索洛芬分散片；美洛昔康片※可选择其中任何一种，禁止同时服用两种或多种NSAIDs，症状缓解渐减量，5-7天后停用。

（3）糖皮质激素

特点：起效快、缓解率高，易出现症状“反跳”现象。

泼尼松：起始剂量为20—30mg/d，3~7天后迅速减量或停用，疗程<2周。

不能耐受NSAIDs或秋水仙碱或肾功能不全者。

（4）、碳酸氢钠

• 口服或者静滴

• 5%碳酸氢钠注射液250ml ~ 500ml iv drop qd。

当尿PH6.0以下时，需碱化尿液。尿PH6.2—6.9有利于尿酸盐结晶和从尿液排出，但尿PH＞7.0易形成草酸钙及其他类结石。

三、发作间歇期和慢性期处理

治疗目的：

• 维持血尿酸正常水平

• 增加尿酸的排泄

• 抑制尿酸的生成

1.排尿酸药

适应症：急性痛风复发，多关节受累，痛风石以及受累关节出现影像学改变。

机理：抑制近端肾小管尿酸盐重吸收，增加尿酸排泄。

注意：Ccr<30ml/min时无效；已有尿酸盐结石形成或尿尿酸>3.75mmol/24h，不宜用。

（1）苯溴马隆：25—100mg，每日1次，不良反应轻，不影响肝肾功能。少数胃肠道反应，过敏性皮炎。

（2）丙磺舒0.25g，每日2次，5%的患者可出现皮疹、发热、胃肠道刺激。

（3）非布司他：起始剂量40—80mg，每日1次，轻中度肝功能不全患者（Child-PughA、B）无需调整剂量。

2.抑制尿酸生成药物

别嘌醇（allopurinol）

机制：抑制黄嘌呤氧化酶。

适应症：尿酸生成过多者。不能使用排尿酸药。

方法：100mg bid~qid，血UA<360μmol/L，减至维持量。可与排尿酸药合用。

不良反应：胃肠道刺激，皮疹、发热、肝损害、骨髓抑制等。多发生在肾功能不全的患者。

最新美国风湿年会上发布的草案指出，对于慢性肾脏疾病CKD3以上者，强烈推荐选择黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）-别嘌呤或非布司他，而不是选择促尿酸排泄药物（丙磺舒）。

四、预防痛风急性发作

小剂量秋水仙碱和或NSAIDs，连续使用6月；无效或不能耐受或有禁忌症改用小剂量强的松或强的松龙，连续使用6个月，同时，持续降尿酸治疗

五、处理伴发疾病

• 降压

• 降脂

• 减肥

• 提高胰岛素的敏感性

• 处理肾功能衰竭

减轻体重对痛风的意义

• 保持理想体重，防止过胖，体重最好能低于理想体重10%～15%。

• 流行病学调查发现，血清尿酸盐水平与肥胖程度、体表面积和体重指数呈正相关。

• 临床观察表明，肥胖病人体重降低后，血清尿酸盐水平降低，尿排出减少，痛风发作减轻。

痛风有肥胖时切忌减重过快

有些患者，减重过快，可诱发痛风的急性发作。(因为减重过快，促进脂肪分解，酮体产生过多，尿酸排泄减少，血尿酸水平增高。所以切忌减重过快)，应循序渐进。

六、无症状性高尿酸血症的治疗

寻找高尿酸血症的病因和相关因素，利尿药的应用、体重增加、饮酒、高血压、血脂异常等。

预后：无肾功能损害及关节畸形者，经有效的治疗可维护正常的生活和工作。有关节畸形则影响生活质量，应予以相应的治疗。

无论尿酸高低，痛风均应降尿酸治疗

由于应激反应，在急性期尿酸会转移到组织间隙，同时肾脏排泄尿酸增加，因此有部分患者血尿酸水平不高。研究显示，11—49%的痛风患者急性期血尿酸水平正常，但痛风发作说明血尿酸浓度已经超饱和，因此降尿酸是关键。

2019年11月13日在美国风湿年会上发布的2020痛风临床实践指南草案提示（以下简称草案），相对于停药，更推荐无限期使用降尿酸治疗，指南明确，所谓的疗程就是没有疗程。只要具有降尿酸治疗的指征，有条件推荐发作期间就应开始降尿酸治疗，而不是等急性发作缓解后再开始。