核酸是生物遗传物质的载体，在生物体的遗传、变异和蛋白质的生物合成中具有极其重要的作用。DNA-蛋白质之间的非共价特异性依赖于碱基对之间的氢键和疏水相互作用以及对全局和局部形状的识别。受生命体内主客体相互作用的启发，研究者们发展了一系列新型材料来模拟自然界的结合作用。例如，基于腺嘌呤的BioMOF可以作为反应器模拟DNA中A-T碱基对的识别（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 10454-10459），也可以模拟甲醛致DNA-蛋白质交联（Chem. Sci. 2022, 13, 4813-4820; Mater. Chem. Front. 2021, 5, 2416-2424）。一般来说，DNA序列的特异性识别主要发生在其大的沟槽（major groove）和小的沟槽（minor groove）中。因此，设计构筑具有类似沟槽结构的BioMOF来模拟DNA的识别行为具有重要的意义。 近日，韩山师范学院才红教授/暨南大学李丹教授团队在金属有机框架模拟DNA分子识别方面取得了新进展。成功合成具有类似DNA沟槽结构的生物金属有机框架（BioMOF），实现了特异性的色氨酸识别，从化学角度阐释了生命体系偏爱L构型分子而不是D构型分子。该成果发表在国际化学领域顶级期刊JACS上（DOI: 10.1021/jacs.2c03326 ）。 由于成对碱基所占空间的不对称性，在DNA双螺旋结构中形成了两条沟槽，较宽的为大沟（major groove），较窄的称为小沟（minor groove），如图所示。DNA -蛋白的非共价特异性依赖于对氢键和疏水相互作用的碱基识别以及对全局和局部形状的识别，一般来说，主要发生在DNA大沟和小沟中。
（来源：JACS）
受大自然提供的各种“模型”的启发，作者以tRNA反密码子中重要的生物碱次黄嘌呤和1,3,5-苯三羧酸为配体，成功地合成了一例新型的BioMOF（记为ZnBTCHx）。ZnBTCHx具有类似于DNA的周期性沟槽结构，可作为特异性选择识别色氨酸的活性位点。 （来源：JACS）
通过等温滴定量热法（isothermal titration calorimetry，ITC）进行主客体化学研究，发现L型色氨酸通过一个有利的放热途径与ZnBTCHx进行主客体相互作用，自发过程主要是由焓驱动。D型色氨酸的ITC实验在相同的条件下进行，其自发过程主要是由熵效应引起。单晶结构表明，色氨酸的大小和形状与ZnBTCHx匹配，紧贴在大沟槽中，氨基酸侧链嵌入小沟槽，并引起主体框架局部形状自适应性的改变（如下图所示）。 （来源：JACS）
ZnBTCHx框架局部形状的改变产生了对L型和D型色氨酸特异性的识别。L型色氨酸的吲哚基团与BTC配体平行排列，形成明显的π -π相互作用，而D型色氨酸的吲哚基团与BTC距离较远，这可能导致会影响吸附的动力学。作者通过分子动力学（MD）、几何优化和密度泛函理论（DFT）进行了研究。利用MD模拟扩散过程，采用GFN-FF方法粗略定位客体位置和构象，模拟结果表明，L和D型色氨酸的构象随C-C单键自由旋转，有很大的机会通过氢键和/或π-π/C-H‧‧‧π相互作用与配体结合。主体框架的大小沟对色氨酸的扩散及结合行为影响很大，两个D型色氨酸比L型色氨酸排列更紧密，扩散速率更慢；而且通过DFT计算得到L型色氨酸比D型色氨酸的结合能大，这与前面的实验结论一致。在此基础上作者尝试进行了分离L和D型色氨酸的实验。通过手性高效液相色谱法检测混合L和D型色氨酸的吸附实验，结果发现ZnBTCHx优先吸附L-色氨酸。生命是一个非平衡的开放系统，需要不断地从环境中吸收负熵来抵消自身熵的增加。因此，以熵增加驱动为主的D型色氨酸通过熵补偿来降低焓变，在生命体系中是不受欢迎的。综上所述，ZnBTCHx具有周期性大小沟槽的结构可以作为仿生模型，用于模拟DNA特异性识别色氨酸分子。本研究从生物化学角度为MOF主体框架的设计提供一个新方向，为构建模拟天然结合特性的仿生模型获得独特的见解，对药物化学和生物医学领域具有重要意义。该研究工作第一和通讯作者为韩山师范学院才红教授；暨南大学李丹教授为论文共同通讯作者。韩山师范学院X-射线单晶衍射仪实验室为数据收集提供了大力支持。感谢国家自然科学基金（21731002、21975104、22150004、21701038）和广东省自然科学基金（2019A1515011974、2019B030302009、2021B1212040015）、广东省教育厅项目（2021ZDZX2065）的资助。
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