遗传性压力敏感性周围神经病(hereditary neuropathy with liability to pressure palsies，HNPP)是以在易卡压部位神经受到轻微牵拉或压迫后出现受累神经支配区域的麻木、无力为特征的一种常染色体显性遗传的周围神经病。De Jong首先报道了一个3代成员受累的家系，患病成员多有腓总神经受压后多次复发缓解的腓总神经麻痹，并根据临床特征将其命名为HNPP。Chance等发现HNPP与染色体17p11.2上一个包括了周围髓磷脂蛋白22(peripheral myelin protein 22，PMP22)基因在内的1.5Mb片段缺失有关。目前 HNPP尚无特效治疗手段，提高对HNPP的认识，早期正确诊断，既可避免卡压性诱因，从而减少神经麻痹发作，又可避免不当治疗。本文就HNPP的病因、临床特点及诊断等作一综述。
目前发现，除由染色体17p11.2上1.5Mb片段缺失造成HNPP发病外，还有18种在17p11.2发生框移突变和拼接部位的点突变也可导致HNPP发生。1996年，Nelis等对欧洲的一个大样本研究发现，86％的HNPP患者都属于17p11.2的1.5Mb片段缺失。表1为来源于遗传性周围神经病突变数据库(inherited peripheral neuropathies mutation database, IPNMDB)有关HNPP的突变区、表型及遗传形式。
HNPP基因异常导致发病的详细作用机制迄今尚未阐明，目前认为主要与PMP22基因突变有关。PMP22基因是剂量敏感的，该基因缺失可致PMP22蛋白表达下降，而该基因的重复则可造成 PMP22 蛋白表达增加。Vallat等通过对活检的神经进行定量免疫组化研究证实了PMP22基因重复的CMT1A患者周围神经的PMP22蛋白表达水平异常增加，而PMP22基因缺失的HNPP患者周围神经的PMP22蛋白表达水平极低。非PMP22基因缺失的HNPP患者很可能是由于PMP22基因的点突变使转录过早结束或基因剪接异常，进而造成PMP22蛋白功能缺失而导致发病。
PMP22与多种周围神经病相关，其确切功能尚不清楚。目前认为其主要作用是维持髓鞘结构的完整性和髓鞘的稳定，保护其不被反复发生的轻微卡压性刺激所损伤；PMP22可能也参与了调节Schwann细胞的增殖及细胞周期，还可能参与了Schwann细胞发育并介导其凋亡。也有报告认为其可能作为黏附分子促进整联蛋白/层黏连蛋白的复合体结合，并且介导Schwann细胞与细胞外基质的交互作用。
目前HNPP病的患病率尚不明确，唯一的流行学研究表明：芬兰西部435000人口中HNPP的患病率为16/10万。如前所述，HNPP和CMT1A 是生殖细胞减数分裂时一次不平等交换的两个产物表达所致，并且PMP22基因缺失可发生于同源染色体交换时及染色体内基因重排时，而PMP22基因重复则只发生于同源染色体交换时。因此，从理论上说PMP22基因缺失的发生率要高于PMP22基因重复，但实际上HNPP的发病率却要稍低于CMT1A的发病率(1/2500-1/10000)，这可能是HNPP的临床表现多样化，许多患者症状轻微而未能发现而导致患病率偏低。
HNPP可在7-73岁发病，但多在10-30岁起病。典型的HNPP患者多有阳性家族史，急性起病，感觉和（或）是运动症状通常于轻微牵拉、压迫后出现，表现为受累神经支配区域的麻木和肌无力，感觉症状几乎均为非疼痛性感觉障碍，麻痹常发生在易受压的部位： 如腓神经易受压部位在腓骨小头，正中神经在腕管，尺神经在尺神经沟，并且桡神经、臂丛神经也容易受损。急性期查体可见受累神经支配区域的肌力减退和(或)感觉障碍，以及腱反射减退。症状和体征多于数周或数月内自行恢复，少数可遗留部分神经功能缺损。
不典型的病例临床表现各异，诸如手托下颌后的舌下神经麻痹，久坐之后的坐骨神经麻痹，还有迟发性面神经及胸神经感觉性损害。不典型的起病形式不以受累神经在易卡压点受压后出现的神经支配区域麻痹为特点：如以急性炎性脱髓鞘性多发性神经病起病；1例患者双手肌萎缩，表现类似运动神经元病；还有1例青年女性患者，表现为肩胛带肌及腓神经支配肌的进行性萎缩，推测患者的进行性肌萎缩可能与长期的反复压迫不能解除有关。不典型的病程不具复发缓解的可能，部分患者神经麻痹症状呈进行性进展，电生理提示为不可逆的轴索损伤，损伤部位发生在运动神经易卡压部位，并且损伤程度随年龄增加而加重；极少患者表现为罕见的症状或伴发疾病，可有中枢神经脱髓鞘，伴发神经鞘瘤或眼咽肌型营养不良等。
HNPP是一种弥漫性脱髓鞘性的感觉运动神经病。电生理特点主要为弥漫性的神经传导速度(nerve conduction velocity，NCV)减慢，甚至在临床上没有症状的肢体也有NCV异常，多见于易卡压部位；常规检查正中、尺及腓总神经发现：正中神经感觉传导速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)下降最为显著，并最为多见；此外可见弥漫性远端潜伏期(distal motor latency，DML)延长，同SNCV类似，DML延长不仅见于易卡压部位，而且在非卡压部位也发现DML存在明显的时限延长。运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)减慢则相对少见而轻微，可能与HNPP较易累及远端，而MNCV不能检测远端的改变，只能用DML代表有关。总之，神经电生理的结果提示存在不成比例的远端传导速度的改变，符合HNPP为一种弥漫性脱髓鞘性的感觉运动神经病并非轴索病变或局部病变的特征。
根据电生理研究的结果，提出了以下的诊断标准：①双侧正中神经DML延迟，MCV减慢不低于40m·s-1；② 腓神经DML延迟，或 MCV减慢；③正中神经掌至腕SCV减慢；如果双侧正中神经DML或腕部的SCV正常，可以排除本病的可能。
Verhagen等在16个HNPP患者中发现了感音神经性听力损害，纯音测听异常及诱发电位的异常提示脑神经也可受累。
HNPP有较为特征性的病理改变：节段性脱髓鞘和局灶性髓鞘增厚。局灶性增厚的髓鞘间含有正常的髓鞘区域，沿神经纤维纵轴看形似腊肠，称为腊肠样结构。但腊肠样结构并非HNPP所特有，在其他周围神经病中亦可见到，包括免疫性的IgM副蛋白血症性神经病、CMT1A、CIDP等，只是后三者的腊肠样结构不如HNPP恒定与常见。HNPP神经活检光镜下横切面见大量有髓神经纤维髓鞘变薄，提示轻度髓鞘脱失；部分有髓纤维髓鞘不规则增厚，板层层数增加，形成腊肠样结构。电镜下可见有髓大纤维数目减少，有髓纤维总数正常或减低，有髓小纤维数目正常。腊肠样结构较光镜下清晰易辨，亦可见节段性脱髓鞘与洋葱球样结构。HNPP洋葱球样结构较腊肠样结构少见；CMT1A与之相反，洋葱球样结构较多见。但是，HNPP病例并非仅仅只有脱髓鞘改变，也可见轴索损害，在上述几种有腊肠样结构形成的周围神经病中，HNPP轴索损害最为常见。HNPP轴索损害多为继发于脱髓鞘后的慢性轴索变性，但也可见髓鞘质球(myelin ovoids)，提示HNPP也存在急性轴索损害。由于PMP22蛋白存在于髓鞘，轴索不含PMP22蛋白，因此急性轴索损害难以用PMP22基因突变机制进行解释。在各种病理检查模式中，以剥离单根神经纤维最易见腊肠样改变。
神经活检标本多采用戊二醛固定，树脂包埋；或用甲醛固定，石蜡包埋。半薄切片常用于光镜观察，超薄切片及单纤维分离法常用于电镜。染色方法有：甲苯胺蓝染色，Flemming染色，苏木精-伊红染色，克-巴二氏法及Masson染色法。
确定患者有HNPP基因突变是确诊本病的遗传学依据。然而，对于在还未开展基因诊断的地区，或在某些尚未明确的新的基因突变病例中，HNPP的诊断还是有赖于临床综合分析：当患者在易卡压部位出现复发缓解性周围神经麻痹时，应高度警惕有HNPP的可能；此时若进行仔细的家系调查、神经系统体检与神经电生理检查，可以发现大多数患者有阳性家族史。但HNPP也有散发的病例。Beydoun等报道了7个无家族史的散发患者，从他们存在典型的临床表现及电生理检查结果分析，临床初步诊断为HNPP，在随后的基因检查中7例患者均检出了PMP22基因缺失。因此，HNPP阳性家族史并不是诊断的必备依据。当临床与电生理特征符合HNPP的患者就该疑诊为HNPP，若基因检测为阳性即可确诊为HNPP；对已知基因型进行全面筛查仍为阴性的患者，并不能除外诊断，因为有可存在新的突变类型。由于前述病理改变并非HNPP所特有，而且神经活检为有创性，因而限制了该项检查的开展。
HNPP基因诊断技术包括：需要提取DNA的聚合酶链反应和变性高效液相色谱法(denaturing high performance liquid chromatography)；不需要提取DNA的荧光原位杂交法(fluorescence in situ hybridization)以及近几年才发展起来的多重连接探针扩增法(multiplex ligationdependent probe amplification)。
大部分HNPP患者预后良好，多数患者的症状、体征于数周或数月内自行恢复，且不遗留任何功能障碍，少数患者可遗留部分神经功能的缺损。目前本病的治疗主要是营养神经和对症治疗。手术解除卡压是否能促进症状与功能完全恢复至今仍存在争议，故不推荐手术治疗。激素、免疫球蛋白、免疫抑制剂及血浆置换等治疗对减轻症状或阻止再次发病无效，能否减少神经功能缺损也缺乏有力的证据。因此，早期明确诊断，合理预防是影响预后的关键。防治该病发作的重点是避免重体力劳动、外伤和易导致神经受压的姿势(如翘二郎腿、长时间坐位、支肘、伏案工作压迫腕管等)，以减少神经麻痹的发作。此外，还需避免不必要的外科干预或不适当的激素或免疫抑制治疗。
中国临床神经科学杂志 2009年4月第17卷第4期
作者：刘黔云 王 毅（复旦大学附属华山医院神经科）
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