宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等妇科肿瘤在我国女性中的发病率仍相对较高，对女性生命健康构成了重大威胁，因此也是国产创新药物临床研究的重点领域。
对我国正在开展的妇科肿瘤重要临床研究，各位知多少呢？今天这篇文章，就将对妇科肿瘤临床研究进行阐述与说明。
近年来已有多种药物获批上市，多项重要临床研究也正在进行中，国内临床工作者需要加强与国际学者的沟通交流，共同推进该领域的研究进步。
7月16-18日召开的第63届日本妇科肿瘤学会（JSGO）年会，是亚洲地区妇科肿瘤领域的重要学术会议，也是国际学术交流的重要平台。每届年会会邀请来自日本，韩国，中国大陆及中国台湾的知名妇瘤学会参与联合会议（JGOG-KGOG-TGOG-CGCS）环节，其中包括中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会（CGCS），即使是在新冠肺炎疫情的影响下，这一重要的国际交流仍未中断，以在线会议形式持续开展。
在本届JSGO年会期间，日本、韩国、中国大陆及中国台湾妇科肿瘤学会联合会议（JGOG-KGOG-TGOG-CGCS），“中国正在进行中的妇科肿瘤临床研究”报告环节，中国抗癌协会（CACA）妇科肿瘤专业委员会（CGCS）主任委员、复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任吴小华教授代表CGCS出席本次线上联合会议，与JGOG主席Takayuki Enomoto教授， KGOG主席Yongman Kim教授一起讨论今后东亚妇科肿瘤合作形式及相关临床研究。现将报告内容整理如下。
表1汇总了我国自行研发的PD-1/L1抑制剂单药，或联合CTLA-4抑制剂、VEGFR抑制剂等药物，在宫颈癌中的多项关键单臂临床II期研究。
基于此前KEYNOTE系列研究在宫颈癌中的疗效，这些研究也有望交出良好结果，如PD-L1抑制剂GLS-010二线治疗41例PD-L1阳性复发或转移性宫颈癌的客观缓解率（ORR）为26.83%，疾病控制率（DCR）为53.66%[1]；同为PD-L1抑制剂的GB226，二线治疗32例PD-L1阳性患者的ORR也达到25%[2]。
表1 PD-1/L1抑制剂相关的宫颈癌临床研究
而在一项临床II期研究中，PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合VEGFR-2、PDGFR等多靶点抑制剂法米替尼（Famitinib），治疗18例复发或转移性宫颈癌患者的ORR可达61.1%，DCR为83.3%，提示良好的抗肿瘤活性并有望带来生存获益[3]。
基于这一研究结果，一项临床III期研究已经启动，评估卡瑞利珠单抗+法米替尼、卡瑞利珠单抗单药或标准化疗在复发或转移性宫颈癌中的疗效，试验设计如图1所示。
此外，PD-1抑制剂信迪利单抗+CTLA-4抑制剂IBI310的联合方案也已启动II期临床研究。除上述免疫治疗用于复发或转移性患者的研究外，我国学者还在组织一项国内多中心研究，评价腹腔镜或开腹术式治疗早期宫颈癌的无病生存期（DFS）、总生存期（OS）差异，预计将入组2000名患者。
图1 卡瑞利珠单抗±法米替尼III期研究设计
国内正在进行的子宫内膜癌临床研究，大多采用免疫联合治疗模式，如PD-L1抑制剂TQB2450+抗血管生成药物安罗替尼（进入II期研究阶段，研究设计见图2），帕博利珠单抗+仑伐替尼（ENGOT-en9/LEAP-001，已进入III期阶段）等。
图2 TQB2450+安罗替尼临床II期研究的具体设计
多种PARP抑制剂对铂敏感患者的维持治疗，以及抗血管生成药物在铂难治患者中的应用，显著改善了晚期卵巢癌患者的预后，也是国内相关临床研究的主要方向。以抗血管生成药物阿帕替尼为例，在单臂II期AEROC研究中，其联合依托泊苷治疗铂难治患者的ORR可达54%[4]，该联合方案已进入临床III期研究阶段，研究设计如图3所示。国产PARP抑制剂氟唑帕利±阿帕替尼，用于复发性卵巢癌后线治疗或维持治疗的临床I/II期研究也已启动。
图3 阿帕替尼+依托泊苷治疗铂难治患者的临床III期研究
除对创新药物的研究外，复旦大学附属肿瘤医院团队还提出了对晚期卵巢癌患者的“三步辅助化疗法”（ACTS），即肿瘤细胞减灭术后第一步使用一线铂类+紫衫类辅助化疗，第二步使用环磷酰胺+依托泊苷治疗，第三步使用环磷酰胺+卡铂治疗。
2021年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上公布的数据显示，ACTS可将患者的中位无进展生存期（PFS）延长12.4个月（22个月 vs. 9.53个月，HR=0.559，95% CI: 0.368-0.849, p=0.006），显著降低患者疾病进展风险（见图4），基于这一研究结果，ACTS法用于BRCA1/2突变野生型患者的临床研究也已启动。
图4 ACTS法的临床II期研究概况
放疗同样是妇科肿瘤治疗中的重要手段，也是临床研究的重要探索方向，如复旦大学附属肿瘤医院团队在临床工作中发现，早期宫颈癌浸润间质全层或以上，可能与不良预后有关，因此已开展一项根治术后辅助放化疗±外照射局部瘤床同步加量[采用调强放疗技术（IMRT）]的III期、随机对照临床研究，研究设计如图5所示。另一项III期研究则将评估放化疗后联合腹主动脉旁淋巴结IMRT，较单独放化疗治疗IIB-IVA期宫颈癌的疗效。
图5 早期宫颈癌根治术后辅助放化疗±外照射局部瘤床同步加量的III期研究设计
近期由中山大学肿瘤防治中心团队报告的III期STARS研究，则评估了IB-IIA期宫颈癌患者行子宫切除术后，序贯放化疗、同步放化疗与仅放疗的疗效差异。数据显示，序贯放化疗组的3年DFS率可达90%，显著优于同步放化疗（85%, HR=0.65，95% CI: 0.44-0.96）或仅放疗（82%, HR=0.52，95% CI: 0.35-0.76），DFS曲线如图6所示，序贯放化疗组较仅放疗组也有5年生存率的统计学显著改善（92.0% vs. 88.0%, HR=0.58）[5]。
图6 序贯放化疗、同步放化疗与仅放疗的DFS、OS数据对比
免疫治疗联合放疗也已有两项关键临床III期研究启动，如度伐利尤单抗联合同步放化疗并在放化疗后继续单药维持治疗，对比仅同步放化疗的CALLA研究已完成入组，帕博利珠单抗设计相似、治疗高危患者的KEYNOTE-A18/ENGOT-cx11研究仍在入组，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗、信迪利单抗也已启动联合放疗的单臂临床II期研究。
综上，妇科肿瘤的临床研究在中国发展迅速，不断更新的研究结果将为妇科肿瘤提供全新的治疗手段，改善患者临床获益，推动领域迅速发展。
复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任
妇科肿瘤综合治疗组首席专家
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员
上海市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员
中华医学会妇科肿瘤专业委员会常委
IGCS（国际妇癌学会）教育委员会委员、亚太地区理事候选人
美国SGO（妇癌学会）国际委员会委员
美国西北大学Prentice妇产科客座教授
参考文献：
[1] Wu X, Xia L, Zhou Q, et al. Gls-010, a novel anti-PD-1 mAb in Chinese patients with recurrent or metastatic cervical cancer: Results from a multicenter, open-label and single-arm phase II trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 6032.
[2] 安菊生, 等. 评价杰诺单抗注射液（GB226）治疗含铂方案化疗失败的PD-L1阳性的复发或转移性宫颈癌患者的有效性及安全性的II期临床研究. 2020 CSCO学术年会论文汇编, 181.
[3] Xia L, Zhou Q, Zhang Y, et al. 840P Famitinib malate plus camrelizumab for recurrent platinum-resistant ovarian/fallopian tube/primary peritoneal cancer and advanced cervical cancer: An open-label, multicenter phase II study[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): S630.
[4] Lan C Y, Wang Y, Xiong Y, et al. Apatinib combined with oral etoposide in patients with platinum-resistant or platinum-refractory ovarian cancer (AEROC): a phase 2, single-arm, prospective study[J]. The Lancet Oncology, 2018, 19(9): 1239-1246.
[5] Huang H, Feng Y L, Wan T, et al. Effectiveness of sequential chemoradiation vs concurrent chemoradiation or radiation alone in adjuvant treatment after hysterectomy for cervical cancer: the STARS phase 3 randomized clinical trial[J]. JAMA Oncology, 2021, 7(3): 361-369.
本文转载自医学界肿瘤频道
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