原创 葛金华 医学界消化肝病频道 2022-08-15 19:30 发表于湖南
我国被称为“肝病大国”，据统计，目前我国慢性乙型肝炎病毒感染者约7000万例，其中慢性乙型肝炎（以下简称乙肝）患者约2000万～3000万例。乙肝患者需要接受长期的抗病毒治疗，近年来，随着抗病毒药物的广泛使用，其应答不佳/耐药率连年上升，已成为部分乙肝患者所面临的治疗瓶颈。什么是抗病毒药物应答不佳/耐药？发生抗病毒药物应答不佳/耐药了该如何挽救？今天，让我们通过8个问答，来了解如何挽救抗病毒药物应答不佳/耐药。抗病毒药物应答不佳是指依从性良好且无抗病毒药物耐药的初治疗乙肝患者，经24周规范抗病毒药物治疗后乙肝病毒 DNA下降≥2log10 IU/mL，但应用敏感方法仍可检出。抗病毒药物耐药是指原本对病毒有效的抗病毒药物失去疗效或者疗效大幅下降，病毒水平不降反升，或已经“转阴”了的病毒再度出现（反弹），已经正常化的转氨酶再度异常，肝脏损害加重。发生机制是病毒出于自我保护的目的产生基因突变以逃避药物的杀伤作用。乙肝患者发生耐药后果严重，耐药乙肝病毒的出现将使后续治疗的药物疗效降低，病毒反弹，血清转氨酶升高，患者进展为肝硬化、肝癌等严重并发症的风险将大大增加。乙肝耐药的产生主要是因为乙肝病毒核酸在特定位点发生了变异，而发生变异的位点又刚好是药物发生作用的位点，导致药物没有作用了，也就是说耐药是病毒基因发生突变造成的。主要和人体免疫因素、乙肝病毒因素及药物有关[不同药物耐药性不同，如拉米夫定（LAM）治疗4年耐药率高达67%。恩替卡韦（ETV）治疗4年时，耐药率低于1%～2%]。在抗病毒治疗之后，病毒数量逐渐下降直至测不出来，并长时间保持测不出来，但在常规监测的时候，突然间病毒又出现了，或者成10倍的增加，还可能伴有转氨酶升高。在抗病毒治疗之后，转氨酶逐渐下降直至正常，并长期保持正常，但在常规监测的时候，突然间转氨酶又升高了，或伴有病毒数量增多。作为第一代核苷类似物药物，LAM在临床治疗中发生耐药的比例非常高，3年内的耐药率就能达到53%～76%。而第二代核苷类似物药物阿德福韦酯（ADV）也没能彻底解决耐药问题，5年内的耐药发生率约为29%～42%；替比夫定（LdT）的耐药发生相对慢一些，但5年内发生率也达到11%～24%。因此在ETV、富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）等“强效低耐药药物”进入临床后，LAM/ADV/LdT三种药物由于耐药率相对较高的原因，已经不再建议作为慢性乙肝患者治疗的首选。强效低耐药药物不仅疗效更强，耐药发生率也比早期核苷类似物药物低得多。例如ETV治疗6年时的耐药发生率，也仅仅只有1.2%，而TDF/TAF两种药物的耐药发生率更低，临床试验中TDF治疗288周，TAF治疗144周时的耐药率均为0，真实世界中TDF的首次耐药，也直到2018年才在韩国被发现。但是有很多患者是在强效低耐药药物上市之前，就使用LAM/ADV/LdT三种药物进行了抗病毒治疗，已经存在了耐药性。对于这种情况，又该怎么应对呢？如果确认出现了抗病毒药物应答不佳，那么就要及早换药进行“挽救治疗”，如表1所示。检测乙肝病毒DNA定量，是判断治疗是否出现耐药的主要方法，如果定量较治疗中的最低值升高＞2log10 IU/mL，那么在排除患者的治疗依从性问题后，就要考虑到耐药的可能性，患者需要及时接受检测，查一查是否存在耐药突变。如果确认出现了耐药，那么就要及早换药进行“挽救治疗”，2019年版的《慢性乙型肝炎防治指南》中，对耐药挽救治疗有非常明确的推荐，如表2所示。也就是说，三种强效低耐药药物不仅是一线治疗的首选，还是对LAM/ADV/LdT三种药物耐药的患者进行挽救治疗的主要选择，其中TDF/TAF是相对更好的选择，而ETV耐药的患者，也可以换用TDF/TAF进行治疗。挽救治疗的效果，目前来看是比较好的。例如一项国内研究显示，使用ETV治疗LAM耐药的患者，治疗24周时的病毒学应答率就达到88%，治疗96周时的乙肝病毒DNA转阴率达到46.9%，此后转阴率还进一步升高。而多项研究显示，使用TDF治疗单药或多药耐药患者，病毒学应答率能达到70%～98%，而且会随着治疗时间延长逐渐升高。TAF在一线治疗中的疗效还要优于TDF。此外ETV、TDF/TAF这三种药物还可以适当联合，来治疗部分非常棘手的耐药患者。因此耐药患者目前的换药选择是比较充分的，可以根据此前的治疗用药、应答情况、身体基础条件、经济情况等多种因素，做出最合适的选择。我们都知道从药效以及其它多个方面来比较，ETV和TDF近些年一直都是名列前茅，当之无愧作为乙肝抗病毒的一线首选药物，而TAF不仅保持了一代原有的优势，至今无耐药记录发生，且减少了一代可能对人体有肾功能损伤的概率，可以说是目前乙肝抗病毒药物中的“大哥大”了，不过新上市价格会比较贵。可优先选择抗病毒强及耐药率低的药物。为此，2019版《中国慢性乙型肝炎防治指南》按照“强效低耐药”原则推荐了乙肝防治的一线抗病毒药物，如ETV、TDF和TAF，非一线治疗药物比如LAM、LdT和ADV不再作为首选。对于肝硬化且病毒量高的患者，可以建议进行联合治疗，主要是指LAM和ADV的初始联合治疗，而且从病情发展等方面综合考虑，联合治疗方式也是为了降低耐药情况发生的一种手段。在免疫耐受期的患者（即携带者）发生耐药的风险要高，而处于一种免疫活化期的患者，如果此时进行药物干预的话会降低耐药的风险。在用核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗期间，要反复强调遵医嘱按时、足量服药。有相当一部分发生了耐药的患者是因为没有严格按医嘱服药。患者治疗期间还应定期检测，每6个月检测一次乙肝病毒DNA水平，乙肝病毒DNA水平的动态变化是早期发现耐药变异的重要指标。在初始治疗的时候，尤其要选用抗病毒作用强、耐药变异率低的药物，可以有效避免耐药带给患者在疾病治疗、心理和生活上的危害。抗病毒药物应答不佳/耐药可影响抗病毒疗效，进而增加肝脏不良结局风险，因此，临床应积极管理、防范和应对抗病毒药物应答不佳/耐药的问题。在开始应用抗病毒药物治疗乙肝的时候，就应该注意预防耐药的发生，选择适当的治疗时机、高效低耐药的药物，提高治疗的依从性，定期监测，发现耐药及时处理。这样才能保证乙肝治疗的成功。ETV、TDF和TAF不仅是一线治疗的首选，还是对LAM/ADV/LdT三种药物耐药的患者进行挽救治疗的主要选择。
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