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卓睿 (访问人次：2917)
卓睿 李铁
(桂林市中医医院乳腺科 541002)
[摘要]：目的 观察知柏地黄丸对
乳腺癌患者三苯氧胺（TAM）内分泌治疗毒副作用的治疗作用。方法 将64例符合入选标准的乳腺癌患者，随机分为治疗组和对照组。治疗组予TAM 10mg bid,知柏地黄丸8丸tid口服。对照组予TAM 10mg bid口服。治疗两个月后评价疗效，比较两组患者kuppermann症状积分、激素水平以及药物不良反应等观察指标。结果 知柏地黄丸治疗组kuppermann症状积分明显低于治疗前（P<0.05）,临床缓解率（显效+有效）达84.38%；对照组积分较前无改善。知柏地黄丸治疗组明显优于对照组，有显著性差异（P<0.01）。临床观察发现，中药治疗对潮热汗出、
失眠、易激动、抑郁、疲乏、心悸等症状有明显改善；且对雌激素水平无明显影响，不影响三苯氧胺疗效。结论 应用知柏地黄丸配合乳腺癌患者三苯氧胺内分泌治疗，能够改善潮热汗出、失眠、疲乏及情绪异常等三苯氧胺毒副作用，提高生活质量，无明显毒副反应。
[关键词] 知柏地黄丸;乳腺癌;内分泌治疗;不良反应
[Abstract]Objects To observe the therapeutic effect of Zhibai Dihuang Wan in the TAM treatment of breast cancer patients accompanied by perimenopausal syndrome.Method 64 breast cancer patients matched with the inclusion criteria were allocated randomly into two groups.Patients in treating group took Zhibai Dihuang Wan,and Patients in control group were given follow-up observation.Then,The therapeutical effects were evaluated two months after the administration of treatment.The main endpoints were kuppermann symptom,quantity life,adverse affects,and the level of estrogen. Result After treatment,in the treatment group the kuppermann symptom rate was obviously lower than before(P<0.05),and the clinical relief rate(obvious+valid)reached 84.38%;whereas in the control group the rate was not improved after treatment without statistical significance.The symptom improvement rate was respectively for the treatment and control group and the group difference was statistically significant(P<0.01),which indicated the positive effect of Zhibai Dihuang Wan on perimenopausal syndrome.From this study we also found that flush,perspiration,insomnia,irritation,depression, fatigue,palpitation,and etc. in treatment group had improved markedly.Conclusion Using Zhibai Dihuang Wan to treat patients breast cancer accompanied by perimenopausal syndrome,for breast cancer patients,it has no marked effect on estrogen level and no toxic and adverse effect.
[Keyword]Zhibai Dihuang Wan;breast cancer;Endocrine therapy;perimenopausal syndrom.
中图分类号：R 737. 9 文献标识码：A
乳腺癌是女性发病率较高的恶性
肿瘤,死亡率居女性首位。三苯氧胺内分泌治疗是目前国际标准乳腺癌治疗有效手段，通过雌激素受体拮抗剂改变肿瘤激素环境抑制肿瘤生长，同时也会造成机体内分泌紊乱，引起一系列不适和毒副反应，如潮热、多汗、阴道流血、阴道分泌物增多、体重增加、
血栓性疾病、
子宫内膜癌的发生率较高，严重者不得不放弃内分泌治疗，丧失有效治疗的机会。现代医学尚无有效解决办法。近几年来，笔者应用知柏地黄丸与乳腺癌内分泌药三苯氧胺配合治疗临床观察64例，对乳腺癌内分泌治疗后出现的
内分泌失调具有较好的疗效，现介绍如下。
1临床资料
1.1病例诊断与纳入标准
诊断标准：选择2005年~2008年到我院乳腺科诊治患者64例，均经病理组织学检查确诊为乳腺癌，雌激素和\\或孕激素受体阳性(+一+++)的各期患者。且排除激素受体阴性，已出现更年期综合征或绝经后乳腺癌；既往有严重
妇科、心血管、
眼底病及精神病史其它器质性
疾病患者。入组患者接受三苯氧胺内分泌治疗时间最长28个月，最短4个月。根据随机数字表将64例病例分为对照组和治疗组，每组为32例，两组患者年龄、身高、体重、病程及临床各症状人数分布均无统计学差异，具有可比性（见表1及表2）。
表1 一般资料比较
组别
例数
年龄（岁）
身高（cm）
体重(kg)
病程（月）
对照组
32
35.23±5.33
159.60±12.11
52.14±7.83
18.46±4.21
治疗组
32
36.86±4.98
161.05±11.79
50.88±8.14
16.69±4.96
表2临床各症状分布比较
组别
潮热出汗
抑郁
疲乏
情绪波动
性欲下降
失眠
心悸
Kupperman分值
4
1
1
2
2
2
1
对照组
9.15±0.31
2.33±0.17
2.11±0.34
4.33±0.42
4.67±0.37
4.11±0.32
2.09±0.31
治疗组
9.35±0.42
2.17±0.21
2.33±0.24
4.37±0.37
4.83±0.42
4.45±0.43
2.11±0.34
2 治疗方法
2.1治疗组：服用三苯氧胺同时，口服知柏地黄丸，浓缩丸剂，1丸相当于（原生药3g），由河南宛西制药股份有限公司提供，一次8丸，一日3次，温开水送服。连续使用2月。
2.2对照组：三苯氧胺（TAM），片剂，10mg/片，由江苏扬子江药业有限公司提供，口服，一次10mg，一日2次，温开水送服。连续服用2月。
3 疗效观察
3.1临床疗效评价：
3.1.1检测卵泡期性激素（E2、P）水平治疗前后变化
3.1.2用标准Kupperman 改良评分法评估症状的严重程度[1]。症状评分为潮热出汗4分，感觉障碍、失眠易怒各2分，关节肌痛、
头痛、心悸、抑制、皮肤痒感、阴道干燥、疲乏各1分。各症状的评分按程度分别乘以0，1，2，3 后计算总分。Kupperman评分（以中位数表示）的总序效判断标准如下：完全缓解：总评分下降≥80%，显效：总评分下降≥50%，有效，总评分下降≥20%，无效，总评分下降﹤20%。
3.1.3潮热治疗效果评估，完全缓解：程度因子下降至0，显效：程度因子下降2个档次，有效，程度因子下降1 个档次，无效：程度因子无改变。
3.1.4用药前后行一般体格检查及宫颈防癌涂片检查，所有患者用药前后均行阴道B超了解子宫内膜厚度，必要时行内膜活检。
3.1.5实验室检查包括血常规、尿常规、肝肾功能、激素及血流变测定；激素测定为放免法，各测定指标质量控制均在正常范围内。
3.1.6统计学处理，两组Kupperman 评分改善评估采用各组内用药前后，评分差值的符号秩和检验，血激素、生化指标内膜厚度等采用配对t检验。
3.1.7药理毒副作用评估：血常规、肝肾功能、
妇科检查、心电图和血流变检测、药物
过敏等方面进行监测。用药期间定期随访，全面评估药物的毒副反应，毒性分级评定按WHO抗癌药物临床试验常见毒副反应分级标准分为0-IV级。
3.2结果
3.2.1 症状积分：按kuppermann症状积分通用疗效标准统计，治疗组32例患者中，完全缓解率为0，有效率为68.75%（22例），显效率为15.63%（5例），临床缓解率（显效+有效）达84.38%。而对照组有效率为0%（P<0.05）。治疗组症状积分治疗前后比较，经统计学处理有显著差异（P<0.01）；对照组症状积分无明显改善（P＞0.05）。治疗前后两组症状积分差值经统计学处理，有显著性差异（P<0.01），表明治疗组疗效优于对照组。（见表3及表4）
表3 客观疗效比较
分组 n 完全缓解 显效 有效 无效
对照组 32 0 0 0 32
治疗组 32 0 5 22 5
表4 症状积分客观疗效
分组 n 治疗前（X±s） 治疗后（X±s） 差值（±s）
对照组 32 43.41±7.369 30.43±8.905 10.32±2.911*
治疗组 32 43.82±7.222 43.79±7.320 1.03±0.275
注：*治疗组疗后疗前比较有显著差异P<0.01。
在病例分析及资料统计中发现，治疗组患者的症状积分中，潮热汗出、失眠、易激动、抑郁、疲乏、心悸等症状有明显改善，经统计学处理有显著差异（P<0.01）。
3.2.2 检测卵泡期性激素（E2、FSH）水平治疗前后变化见表5
表5 治疗前后两组卵泡期血清中E2、FSH水平变化的比较
激素
组别
n
治疗前
偏低 正常 偏高
治疗后
偏低 正常 偏高
E2
对照组
17
3 10 4
5 9 3
治疗组
19
4 11 4
5 10 4
FSH
对照组
17
3 9 5
3 10 4
治疗组
19
5 11 3
4 11 4
由于患者雌激素水平波动较大，甚至出现
月经失调，故仅研究观察部分月经规律患者卵泡期自身治疗前后雌激素水平变化，治疗组患者治疗前后雌激素水平变化不明显，无统计学差异（P>0.05）；对照组患者治疗前后雌激素水平变化亦不明显，亦无统计学差异（P>0.05）。
3.2.3 两组在用药前后均测定子宫内膜厚度比较见表6
表6 治疗前后子宫内膜厚度（mm）
分组 n 治疗前（X±s） 治疗后（X±s） 差值（±s）
对照组 32 2.35±0.44 8.35±0.44 6.84±2.219
治疗组 32 2.78±0.54 9.15±0.48 7.43±1.905
两组用药后子宫内膜均显著增厚，但两组比较差别无显著性（P＞0.05）。
3.2.4 毒副反应：两组患者用药前后，血常规、肝肾功能及心电图等均无明显改变；未观察到明显的药物毒副作用。
4 讨论
受体阳性乳腺癌具有激素依赖性，其中对雌激素依赖性最大，激素依赖性乳腺癌如改变内分泌环境，可以抑制癌细胞的增殖或复发。三苯氧胺是乳腺癌术后内分泌治疗的主要药物之一[2]，用于转移性乳腺癌的解救治疗，术后预防复发转移的辅助治疗[3、4] 。三苯氧胺作为一种雌激素拮抗剂，它可以与雌激素竞争受体，从而阻断雌激素对靶器官的刺激，抑制乳腺组织增生，抑制肿瘤细胞生长。用药后患者会出现潮热汗出、烦躁易怒、月经失调、
头晕耳鸣、心悸失眠等类似
更年期综合症症状的毒副反应。而乳腺癌禁忌激素替代疗法，导致临床处理困难，中医治疗优势凸显。更年期综合症中医称之为绝经前后诸症， 《素问·上古天真论》说：“??七七任脉虚，太冲脉少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”。肾虚为主要发病原因，系由妇女肾气衰退，阴阳失衡，导致脏腑功能失常而引起的一种身心性疾病。笔者认为三苯氧胺毒副作用导致的类似更年期综合征症状亦以肾虚为主要病机，常以肝肾
阴虚，阴虚内热多见，如潮热、盗汗、
眩晕、耳鸣等。也可累及心、肝、脾等脏，出现相应症状。治疗应注意维护肾气，标本兼治。知柏地黄丸重在滋补肝肾阴血，兼清虚热。方中熟地黄养血滋阴，脾肾双补;山茱英补益肝肾、涩汗;茯苓健脾安神;泽泻泄热;牡丹皮、知母、黄柏共奏清虚热之功。诸药合用，滋补肝肾，清热安神，涩汗填髓，药对病机，收到较好临床疗效。
本研究说明应用六味地黄丸可以使患者的生活质量得到改善。对乳腺癌患者的雌激素水平并无明显影响，不影响内分泌治疗疗效，且无毒副反应；我们认为其作用机制不在于提高或补充雌激素水平，而在于调节机体神经—内分泌—免疫调节网络的平衡。其对雌激素水平的影响受到样本数、月经周期不规律、乳腺癌患者激素水平波动较大等因素的限制，今后将通过进一步扩大样本进行观察，以期得出更为客观的结果。
知柏地黄丸是中医经典古方，特别是口服中成药制剂研究比较深入，属市售OTC药品。临床应用广泛，但对乳腺癌内分泌治疗减毒增效作用尚属新的发现。本研究旨在古方新用，开发新的用途。
【参考文献】
[1] 金宏义．重点人群保健[M]．北京:人民卫生出版社,2001:168．
[2]汤钊猷主编，现代肿瘤学[M].上海医科大学出版社，1993；6：644.
[3] 孙燕．乳腺癌的内科治疗[J]．现代诊断与治疗，1998，9(4):193-197．
[4] 程广源．乳腺癌内分泌治疗的现状与进展[J]．癌症进展杂志，2005，3(3)：288
发表于：2009-05-30 13:16
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