陈新月
首都医科大学附属北京佑安医院
编者按：非活动性HBsAg携带者（IHC）是慢性HBV感染者相对良好的阶段，其疾病进展相对缓慢，相对于HBeAg阳性或HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）而言，发展为肝硬化、肝细胞癌（HCC）的机率明显减少。然而，我国《慢性乙型肝炎防治指南》中明确指出：IHC患者仍有发展成HBeAg阳性或阴性CHB的可能，且长期随访亦有发生HCC的风险。那么，对于IHC患者是否需要治疗仍是临床具有争议的话题。本刊特邀首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授针对该话题进行撰文，以飨读者。
一、IHC需要治疗吗？
1. IHC的定义及自然史
IHC的定义为：HBsAg阳性，HBeAg阴性/抗- HBe阳性，抗-HBc阳性，HBV DNA载量较低或检测不到，丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常；肝组织学正常或病变轻微。这种状态可以是自发性获得、也可以是尽管为抗病毒治疗后获得，且维持6个月以上。
从慢性HBV感染的自然史看，IHC是目前情况下慢性HBV感染者相对良好的阶段，其疾病进展相对缓慢，相对于HBeAg阳性或HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）而言，发展为肝硬化、肝细胞癌（HCC）的机率明显减少，IHC患者也有1%~3%的概率（年发生率）发生HBsAg转阴和血清学转换。
我国2015年《慢性乙型肝炎防治指南》对IHC未推荐抗病毒治疗，但明确指出：此类患者有发展成HBeAg阳性或阴性CHB的可能，且长期随访仍有发生HCC的风险，因此建议每6个月进行血常规、生物化学、病毒学、甲胎蛋白（AFP）、腹部B超和无创肝纤维化等检查。若符合抗病毒治疗指征，应及时启动治疗。2015年亚太肝脏研究学会（APASL）将IHC定义为 HBV低病毒复制状态，并非临床治愈。
2.西方研究提示IHC不需要治疗
与CHB患者相比，IHC的疾病进展相对缓慢，预后较好。在高加索人群中进行10年以上的一项随访研究显示，10.8~30年随访期间，IHC的HBsAg阴转率可达15%~45%，同时，HCC发生率与一般人群近似。另外，目前尚无特效的CHB抗病毒治疗方法，应用核苷（酸）类似物（NA）或聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）治疗的治愈率均很低：CHB患者应用NA治疗1年，HBsAg清除率<1%，接近于自然清除率；HBeAg阴性CHB患者应用PEG-IFN治疗1年，随访1年时的HBsAg清除率仅为3%。因此，不治疗的策略也是无奈之举，因为目前没有把握清除HBsAg，即通过治疗获得临床治愈的机会极低。
3. 东方研究表明IHC需要治疗
我国台湾一项研究对IHC随访25年，逆转为HBeAg阳性CHB的比例高达20%，复发更常发生于随访早期和男性患者；另外一项大样本、长期随访研究表明，IHC发展为HBeAg阴性CHB的比例高达20%~40%，而获得HBsAg清除率仅为0.5%~1%。
IHC仍有发生HCC肝脏相关死亡的风险：我国台湾一项研究总共纳入20069例参与者，平均随访13.1年，IHC每年HCC和肝脏相关死亡发生率分别为0.06%和0.04%，与未感染HBV的对照研究相比，IHC发生HCC和肝脏相关死亡的多变量校正风险比分别为4.6（95%CI：2.5~8.3）和2.1（95%CI：1.1~4.1）。
因此，我们认为不同种族IHC的预后不同，不应该一味地不治疗。
二.IHC能够治愈吗？
国内、外乙肝指南均提出乙肝治愈的问题，将HBsAg清除作为理想或最佳治疗终点，也称为功能性治愈。
2011年9月~2013年10月期间，在首都医科大学附属北京佑安医院进行的PEG-IFN α治疗IHC前瞻性队列研究纳入144例IHC，评估PEG-IFN α-2a治疗IHC的可行性和安全性。
入组标准包括：18~60岁；1年内无抗病毒治疗；HBsAg（<1000 IU/mL）阳性至少6个月、HBeAg阴性、抗-HBe阳性、抗-HBc阳性、HBV DNA<2000 IU/mL；ALT水平正常，总胆红素<25μmol/L，白蛋白水平>40 g/L，国际标准化比值（INR） 为0.8~1.2；血白细胞计数：（4~10）×109/L，血小板（PLT）计数：（100~300）×109/L；瞬时弹性成像检测的肝脏硬度值<6.4 kPa。排除标准包括：HIV、HCV、HDV合并感染；自身免疫性疾病；肝功能代偿失调；严重代谢疾病；肝硬化；并发HCC或其他系统肿瘤。
将144例IHC按照患者意愿分为治疗组（n=102）和观察组（n=42），治疗组应用PEG-IFN α-2a单药治疗（180μg/周）或联合阿德福韦（ADV，10 mg/d）治疗，观察组未接受治疗。
研究期间，治疗组8例患者因为PLT或中性粒细胞减少、甲状腺功能亢进、抗核抗体（ANA）滴度升高（1:10000）或玻璃体出血，于治疗12周或24周时退出治疗，94例患者完成96周治疗。观察组2例患者于24周时失访，40例患者随访至96周。
94例治疗组患者的基线情况：其中45例HBV DNA<20 IU/mL的患者应用PEG-IFN α-2a单药治疗，49例HBV DNA≤2000 IU/mL的患者应用PEG-IFN α-2a和ADV联合治疗。PEG-IFN单药或联合NA治疗IHC的疗效显著：48周时，HBsAg清除率和血清学转换率分别为29.8%和20.2%，96周时，HBsAg清除率和血清学转换率分别增加至44.7%和38.3%。而对照组仅有1例获得HBsAg清除，48周时和96周时的HBsAg清除率均为2.4%，未见HBsAg血清学转换者。
疗效预测因素显示：基线和治疗早期（12周和24周时）的HBsAg水平、治疗过程中的HBsAg下降幅度以及治疗过程中ALT水平升高，是IHC获得HBsAg清除的强力预测因素。联合指标显示：治疗12周时，HBsAg水平较基线下降>0.3 log IU/mL且ALT水平升高者，其HBsAg清除率可达80.8%（21/26），而HBsAg水平较基线下降≤0.3 log IU/mL且ALT未升高患者的HBsAg清除率仅为17.2%（5/29）；治疗24周时，HBsAg水平较基线下降>0.6 log IU/mL且ALT水平升高患者的HBsAg清除率可达84.0%（21/25），而这两个指标均未达标者其HBsAg清除率仅为14.3%（4/28）。因此，从药物经济学角度考虑，应用12周时HBsAg水平下降和ALT水平升高这个联合指标、来预测HBsAg清除具有更高的性价比。
获得HBsAg转换者巩固治疗24周停药，目前随访12~48周，均维持HBsAg转换状态，部分患者抗-HBs水平有所下降；未获得HBsAg清除者停药后，基线HBV DNA阴性者仍维持阴性，基线HBV DNA阳性经治转阴者，部分出现复阳，但无明显升高，所有患者ALT保持正常水平，无病情加重。
PEG-IFN α治疗IHC前瞻性队列研究表明，IHC可以获得较高的临床治愈率，而且安全性较好。
三、IHC人群治还是不治？
IHC存在重重危害：具有转为HBeAg阴性或HBeAg阳性CHB的风险；如果使用免疫抑制剂，具有发生HBV再激活的风险；HCC发生概率高于正常人。
PEG-IFN α治疗IHC前瞻性队列研究表明，IHC接受PEG-IFN为基础的抗病毒治疗，疗效较好：48周时，HBsAg清除率和HBsAg血清学转换率分别为29.8%和20.2%，96周时，HBsAg清除率和HBsAg血清学转换率分别提高至44.7%和38.3%。应用治疗12周时的检测指标，可以预测疗效，更精准地选择患者：治疗12周时，ALT水平升高，且HBsAg水平较基线下降>0.3 log IU/mL者的HBsAg清除率高达80.8%，否则，仅为17.2%。停药安全，获得HBsAg转换者巩固治疗24周停药后，均维持HBsAg转换状态。
因此，IHC人群是争取临床治愈的合适人群，进可以夺取“金牌”，退可以安全停药。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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