房颤与心衰多同时存在，尤其是心衰中期至晚期，患者极易发生房颤。针对房颤的治疗主要包括控制心室率和抗凝治疗，然而部分晚期、重症心衰患者往往合并多种疾病，如肝功能、肾功能不全等，这就给房颤的抗凝治疗带来了挑战。在2019年6月21日于北京举办的2019中国国际心力衰竭大会（CIHFC 2019）上，来自中国医学科学院阜外医院心律失常中心的郑黎辉教授围绕“多合并症房颤患者的抗凝思考”发表了精彩演讲。
临床上房颤发病率较高，根据流行病学资料显示， 30-85岁人群房颤患病率为0.77%；80岁以上人群房颤患病率达30%以上。老年房颤患者需特别注意抗凝指征，尽早行抗凝治疗，同时需考虑合并症导致的用药安全性，患者的临床净获益最为重要。因此，如何平衡老年房颤患者抗凝（预防血栓栓塞）的有效性和安全性，是临床上治疗房颤患者需要面对的最突出问题。
老年房颤患者的抗凝治疗
老年房颤的危害
老年房颤患者的栓塞发生率更高。89-90岁房颤患者卒中发生率高达23.5%；老年房颤脑卒中患者30天病死率高达24%。平均年龄70岁的房颤患者缺血性脑卒中发生率为5.3%，住院房颤患者脑卒中发生率为24.8%，80岁以上患者高达32.9%。随着年龄的增加，房颤患者卒中风险逐步增加，然而患者得到有效抗凝治疗的比例并未平行增长，反而呈现下降趋势，且约48%的患者中，因为患者CHADS2评分≥2，临床医师并未予以OAC治疗。
老年房颤患者抗凝治疗的获益
BAFTA研究显示，老年房颤患者卒中一级预防的抗凝治疗中，华法林带来的获益显著优于阿司匹林。阿司匹林在非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗中，没有呈现较好抗凝作用和价值，相反增加患者出血风险。与阿司匹林相比，华法林治疗老年房颤患者的主要终点事件风险显著降低52%，且不增加严重出血风险。
除却患者的依从性问题，医师常因担心患者跌倒引起硬膜下出血而放弃抗凝，然而循证医学证明，具有6%/年卒中风险的房颤患者，一年需要跌倒295次才能抵消抗凝带来的获益，因此跌倒风险不是避免使用口服抗凝药物的充分理由。
老年房颤如何减少出血风险
老年房颤患者真正需要关注的不是跌倒风险，而是出血风险，尤其是颅内出血的风险。随着年龄的增加，颅内动脉的血管在脆性、弹性、血压方面以及合并症方面的问题日益明显（Figure 1）。患者的出血风险增高，医师在应用抗凝药时便存在顾虑，担心增加出血风险。相关研究显示，在使用华法林治疗期间，170例患者发生颅内出血，对照组1,020例患者未发生颅内出血（病例组和对照组均采用华法林治疗），发生颅内出血的患者INR值稍高（平均INR 2.7），但大多数达到了国际推荐标准（2.0-3.0）。因此，或许需要更严格控制老年房颤患者INR值范围（2-2.5），但由于目前监测条件不允许，严格控制INR难以实现。
Figure 1
老年AF患者华法林治疗第一年主要出血事件发生率
NOAC在临床治疗上给房颤患者带来了巨大获益。与VKA相比，NOACs使颅内出血风险降低一半（RR，0.48；95% CI，0.39-0.59）。荟萃分析（ARISTOTLE/ENGAGE-AF/RE-LY/ROCKET-AF）显示，在基于年龄的脑卒中和体循环栓塞事件以及整体大出血事件上，老年患者（>75岁）应用NOACs的疗效和安全性与整体患者一致。ROCKET-AF亚组分析显示，利伐沙班在降低老年NVAF患者致死性出血方面具有显著获益。对于老年NVAF患者，在抗凝治疗过程中，需对患者危险因素进行适当干预，同时选用恰当的抗凝药物，以获得最大临床获益。（Figure 2）
Figure 2
可逆的风险因素处理措施
老年房颤患者合并CKD
肾功能不全是房颤抗凝中需要考虑的重要因素。药物代谢主要经肝脏和肾脏代谢，肾功能不全势必影响药物代谢。随着患者年龄增加，肾功能会逐渐下降，若同时存在合并心衰等其它情况，肾脏功能将进一步受到影响。美国医保数据显示，32.3%的老年房颤患者合并CKD；大型丹麦队列研究针对房颤合并CKD患者的随访结果显示，肾功能不全会增加房颤患者的卒中、出血和死亡风险。相关指南对肾功能不全的房颤患者也格外重视：应用NOAC前应评价患者肾功能，并根据患者肾功能情况，至少每年评价一次（证据级别B）。
荟萃分析（ARISTOTLE/ENGAGE-AF/RE-LY/ROCKET-AF）显示，对于轻度、中度肾功能不全患者，NOACs在减少出血事件、血栓栓塞事件方面不劣于华法林，甚至更优于华法林。不同NOAC在体内肾脏代谢及清除途径存在差异，Ⅹa因子抑制剂经肾排泄的比例较低，约为35%。研究发现，肾功能不全患者服用利伐沙班，其血药浓度更稳定。ROCKET AF肾功能不全亚组分析也证实，利伐沙班可有效预防中度肾功能不全房颤患者的卒中/体循环栓塞，但是需要进行减量（20 mg od减量至15 mg od）；利伐沙班对于急性肾功能损伤也有一定的保护作用，使得卒中/体循环栓塞风险更低。
2018 EHRA-NOACs实践指南建议房颤合并肾功能不全的患者，应该定期监测肾功能，根据肾功能情况，调整抗凝药物的剂量。肌酐清除率（CrCl）低于15 mL/min时，目前NOACs均无临床证据佐证，故不能使用。CrCl在30 mL/min以上时可减量使用。（Figure 3）
Figure 3
2018EHRA-NOACs实践指南建议：AF合并CKD患者根据肾功能使用NOAC
总 结
老年房颤患者接受抗凝治疗获益明确。年龄、轻中度肾功能不全、跌倒等因素都不应成为老年非瓣膜性房颤患者不使用抗凝治疗的理由。老年房颤患者应综合评估栓塞/出血风险，积极处理可逆的出血风险因素，制定合理抗凝治疗决策。利伐沙班较华法林显著减少颅内出血风险，在老年亚组、中度肾功能不全亚组都有一致的疗效和安全性。
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