特发性炎性肌病相关自身抗体临床应用进展

特发性炎性肌病(IIMs)是一组以肌肉受损为主的慢性自身免疫病，包括多发性肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、无肌病性皮肌炎(CADM)、包涵体肌炎(IBM)和坏死性自身免疫性肌病(NAM)等亚型，其中PM和DM是临床常见类型。自身抗体检测在 IIMs 的诊断、鉴别诊断、分型、病情评估及预后等方面具有重要意义，甚至还可指导临床治疗。与IIMs相关的自身抗体分为两类，包括肌炎特异性抗体和肌炎相关性抗体。本文就IIMs自身抗体最新研究进展及自身抗体检测在IIMs中最新应用价值做一综述。

肌炎特异性抗体

1. 抗Jo-1抗体

抗Jo-1抗体的靶抗原是组氨酰tRNA合成酶，是存在于细胞浆中的一种小分子核糖核蛋白，对应典型临床表现包括间质性肺炎、肌炎、雷诺综合征、多发性关节炎、不明原因发热、“技工手”等，其中以间质性肺炎最常见。目前已知的抗合成酶抗体还包括抗苏氨酰-tRNA合成酶(抗PL-7)抗体、抗丙氨酰-tRNA合成酶(抗PL-12)抗体等，这些抗体与肌肉受损呈负相关，与脂肪萎缩有关。抗Jo-1抗体检出率最高，为DM的特征性抗体，也是唯一纳入肌炎诊断标准的抗体。因患者血清中抗合成酶抗体的检出率不高，故有研究者建议：医生在遇到无法解释的、急性或慢性间质性肺炎患者时， 除考虑“肺部感染”外，还应排除肌病的可能，应检测血清中其他抗合成酶抗体。治疗上抗合成酶抗体阳性IIMs患者在应用类固醇激素的同时建议加用免疫抑制剂。

2. 抗Mi-2抗体

抗Mi-2抗体的靶抗原是核小体重塑去乙酰化酶复合物，该复合物是一种较保守的转录辅助调节因子，含有染色质重塑和组蛋白去乙酰化酶作用。抗Mi-2抗体是最早发现的皮肌炎特异性自身抗体，仅出现于成人DM、JDM、PM/DM及PM患者血清中，尤其对DM高度特异。90%以上的抗Mi-2抗体阳性的患者临床多以皮肤损害为首发表现，常表现为“V型”及“围巾”样皮疹或者表皮增生，在JDM患者中还与肌无力、吞咽困难、水肿等有关。抗Mi-2抗体与恶性肿瘤和间质性肺病(ILD)的发生率呈负相关，该抗体阳性的DM患者对治疗的反应与预后均较好。

3. 抗信号识别颗粒(SRP)抗体

SRP是细胞内蛋白质在内质网中定向转运的调控因子，实质是核糖核蛋白复合物。抗SRP抗体主要出现于PM患者，免疫沉淀法的阳性率3%～10%不等，也可出现于肌炎合并癌症、快速进展性间质性肺炎以及IBM中。抗SRP抗体与严重的PM 高度相关，并与血清肌酸激酶(CK)水平和明显的肌无力正相关，可用于肌病的早期诊断。检测抗SRP抗体有助于免疫介导性坏死性肌病(IMNM)的诊断。抗SRP抗体阳性者肌肉活检显示坏死肌炎(NM)、肌纤维坏死或无炎症性浸润，糖皮质激素和其他免疫抑制药物治疗效果不好，需要加用利妥昔单抗或静脉注射免疫球蛋白G。在JDM患者中抗SRP抗体阳性率约为2%，主要与青少年皮肤溃疡有关。

4. 抗小泛素样修饰物活化酶(SAE)抗体

抗SAE抗体是在2007年鉴别出来的一种DM特异性抗体，与严重皮肤损害、轻度肌肉受损有关，皮肤损害表现可呈螺旋状、V型、披巾状、Gottron斑疹和肌无力、关节痛等。该抗体阳性患者中75%表现明显的弥漫性黑红或色素样皮疹，67%的患者有轻度肌无力。该抗体阳性患者肌无力常见，易并发吞咽困难，无论是成人还是青少年抗SAE抗体阳性者最后均进展为典型DM，而CK水平通常正常，肌肉活检仅呈轻度炎症。

5. 抗黑色素瘤分化相关基因蛋白(MDA)5

抗体MDA5蛋白通过识别病毒的核酸成分参与抗病毒感染的固有免疫过程。抗MDA5抗体最初发现于临床无肌病肌炎(CADM)患者，经免疫沉淀法验证，为存在于细胞浆中的一种RNA解旋酶。抗MDA5抗体与CADM和快速进展的间质性肺病(RP-ILD)相关，且与预后不良相关。CADM或DM合并RP-ILD、关节炎和发烧患者中抗MDA5抗体阳性率显著增高，并且抗体滴度也偏高。相反，抗Jo-1抗体与慢性ILD相关，与RP-ILD无相关性。DM或CADM患者若抗MDA5抗体阳性和肺部影像学检查示有磨玻璃样改变，提示很可能是极具破坏性的ILD，需要积极治疗。抗MDA5抗体阳性患者在不可逆转的肺损伤出现之前就应开始强化免疫抑制治疗，以改善患者的生存期。

6. 抗 TIF1-γ 抗体

TIF1-γ也称TRIM33蛋白，该蛋白具有抑癌因子功能和转录因子功能。因此，抗 TIF1-γ抗体与肌炎是否伴发癌症相关，也是目前用于预测癌症相关性肌炎(CAM) 较敏感的一个生物指标。抗TIF1-γ抗体阳性者常见光暴露部位白中带红的皮肤异色征、银屑样丘疹、角化过度的Gottron丘疹、掌丘疹等。成人DM患者若抗 TIF1-γ 抗体阳性，其伴随恶性肿瘤的概率可从42%提高到100%。但在JDM患者中，抗TIF1-γ抗体与恶性肿瘤无关，仅与皮肤溃疡和广泛的皮肤受累相关。该抗体阳性患者推荐使用生物抑制剂和联合环磷酰胺治疗。

7. 抗核基质蛋白 2(NXP2)抗体

NXP2为MORC家族CW类锌指蛋白3，又称MORC蛋白，是定位于核基质的骨架蛋白，具有RNA结合活性。该抗体被认为是成人DM亚型分型的特异指标，抗体阳性者虽无典型临床表现，但发生钙沉积的风险明显增加。抗TIF-1γ和抗NXP2抗体在DM患者中的阳性率分别为38%和17%。在青少年DM中抗NXP2抗体阳性率也比较高，免疫印迹法阳性率为18%～25%，主要与青少年皮肤钙质沉着相关。

8. 抗3-羟基-3-甲基-辅酶A

还原酶蛋白(HMGCR)抗体

HMGCR是一种以NADPH或NADH为供氢体的氧化还原酶，主要参与胆固醇的生物合成。HMGCR抑制剂是血脂异常常用治疗药物之一。在药物使用者中，有5%～20%的人可产生抗HMGCR抗体，发生自限性肌病。这种肌病通常较温和，会随着用药停止而消退。而极少数严重的患者会出现横纹肌溶解，血清CK值可超过正常水平10倍以上。抗HMGCR抗体的出现与抗体相关自身免疫坏死性肌病(NAM)有关，临床特点是进行性肌无力、CK显著升高，但无他汀类药物接触史；肌肉活检通常显示肌纤维坏死和再生、轻度炎症、MHC表达上调和免疫复合物沉积，部分肌细胞核和肌束异常。该抗体阳性患者均需要使用生物制剂联合免疫抑制剂治疗。

9. 抗胞浆5'-核苷酸酶(cN-1A)抗体

抗cN-1A抗体是2013年在包涵体相关自身免疫性肌病患者体内发现的针对cN-1A的抗体，是目前已知的唯一的IBM血清生物标志物，具有早期诊断的潜力，是特异性较高的抗体。IBM的诊断以临床表现为主，结合肌肉活检、影像学、肌电图和实验室检测综合诊断，但抗cN-1A抗体有助于IBM的诊断与鉴别诊断。

肌炎相关性抗体

1. 抗Ku抗体

抗Ku抗体最早在SSc合并PM中被发现报道，其靶抗原是一种DNA结合蛋白，参与双链DNA的损伤修复，通过非同源端连接通路参与双链DNA损伤修复，通过与DNA依赖蛋白激酶催化亚单位结合，调控许多核蛋白质的磷酸化，也在V(D)J基因重排、免疫球蛋白类型转换、端粒保护和中枢神经系统发育方面发挥作用。该抗体阳性者中58%的患者表现ILD合并CK水平升高。抗Ku抗体与PM/SSc重叠综合征患者显著相关，被认为是PM/SSc重叠综合征的特异性抗体。抗Ku抗体在其他结缔组织病(CTD)中也有一定的阳性率。

2. 抗多发性肌炎/硬皮病复合物(PM/Scl)抗体

抗PM/Scl抗体首先在DM和SSc重叠综合征患者中发现，靶抗原是由11～16个多肽构成的复合物，主要是PM/Scl-100和PM/Scl-75多肽。PM/Scl-100是PM/Scl的主要靶抗原，故实验室大部分检测都是基于重组PM/Scl-100蛋白进行。临床表现更多为肌肉受损和肺间质纤维化。单纯SSc患者抗PM/Scl-75抗体阳性出现于较年轻患者，可同时伴SSc特异性抗体如topo I抗体阳性。浸润型硬皮病(dSSc)患者主要表现抗PM/Scl-75抗体阳性，而重叠综合征抗PM/Scl-75和PM/Scl-100抗体同时阳性，故临床局限于检测抗PM/Scl-100抗体时，可能导致部分患者漏诊。此外，抗PM/Scl抗体也可出现在其他自身免疫病如未分化结缔组织病(UCTD)、干燥综合征(SS)等中。

3. 其他肌炎相关抗体

肌炎中除了上述检出率比较高的抗体外，还有其他一些抗体也可被检出，只是免疫荧光法检测阳性率比较低或者特异性不强。比如，视网膜酸诱导因子(RIG-I)受体抗体是一种固有免疫受体，可以促进I型干扰素的产生，导致DM，在DM诊断中敏感性优于肌肉活检，特异性与肌肉活检相当。中性粒细胞胞外陷阱(NETs)也证实参与了DM/PM的发病。已有免疫荧光技术研究证实，NETs与SLE、类风湿关节炎(RA)和小血管炎有关，而且NETs中的细胞外组蛋白和嗜中性粒细胞蛋白可以直接损伤血管内皮细胞。此外，抗U1核糖体核蛋白(抗-U1-RNP)抗体也可在肌炎患者中被检出，但阳性率不高，主要出现于PM重叠者或CTD患者。

结语

目前临床检测的肌炎抗体接近20种，不同的抗体临床意义不同，与临床表现、特征性症状、体征和预后相关，并与肌炎的分层分型和临床治疗选择密切相关。如抗Jo-1抗体、抗Mi-2抗体、抗SAE抗体阳性提示对激素反应良好，治疗效果较好；抗SRP抗体、抗NXP2抗体、抗HMGCR抗体阳性提示要加强治疗，除了应用激素还应加用免疫抑制剂；而抗MDA5 抗体、抗TIF1-γ抗体、抗NXP2抗体阳性则提示除需加强治疗还要预防肿瘤的发生。对于罕见的IBM，抗cN-1A抗体具有特异早期诊断辅助作用。此外，不同实验室可能采用的检测方法不同，故不同实验室检测结果可能不完全一致。临床医生应了解不同方法检测结果的差异，同时了解各个抗体在IIMs中的应用价值，并合理正确地选择和应用， 这将有助于肌病的明确诊断、分型、临床治疗和预后判断。

来源：丰智雪，姚顺国，朱杰华. 特发性炎性肌病相关自身抗体临床应用进展. 临床检验杂志. 2019. 37(1): 51-53.