作者：马旭
单位：白求恩国际和平医院 风湿免疫科
痛风（尿酸盐结晶诱发的关节炎）是一种与高尿酸血症相关的慢性疾病，影响美国约830万人。 高尿酸血症与肾脏疾病密切相关，肾功能受损是痛风的重要危险因素。
据估计，约四分之一的痛风患者的慢性肾病分期≥3（定义为估计肾小球滤过率[eGFR] <60 mL / min / 1.73 m²）。 临床上需要对痛风和肾功能损伤患者的高尿酸血症管理进行良好耐受和有效的治疗。
黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，如非布司他立即释放（IR）和别嘌呤醇，已被批准用于治疗高尿酸血症（定义为高于溶解度极限的血清尿酸[sUA]水平[~6.8 mg / dL]）。虽然非布司他和别嘌呤醇都可以通过抑制XO来降低尿酸水平，但在肾功能损害患者中它们在体内如何代谢和消除存在关键差异。
别嘌呤醇及其主要活性代谢物（羟基嘌呤醇）主要通过肾脏途径消除，并且已经报道了与高剂量和不良事件（AE）风险增加有关的问题。
然而，最近一项使用治疗目标方法评估别嘌呤醇剂量增加的研究报道，较高剂量的别嘌呤醇显著降低了sUA水平并且耐受性良好；与别嘌呤醇剂量的维持相比，别嘌呤醇的剂量递增与肾功能变化的任何差异无关。
因此，在痛风和中度至重度肾脏病患者中建议初始剂量<100mg /天，然后与肾功能缓慢滴定（至≥300mg/天）。相反，非布司他主要通过与肝胆结合经由肝脏消除，不受肾功能损害的影响。
在肾功能正常或轻度至中度肾功能不全的痛风患者中，非布司他IR 40 mg和80 mg每日一次（QD）的疗效和耐受性已得到充分证实。
此外，最近的第二阶段研究结果表明，非布司他IR 30 mg每日两次[BID]和40/80 mg QD具有良好的耐受性并且与显著的尿酸盐降低相关。在痛风和中度至重度肾功能损害患者中，相对于安慰剂，肾功能没有任何明显恶化。 然而，需要进一步证明非布司他在肾功能不全患者中的疗效和安全性，特别是对于严重肾功能不全的患者。
为降低由非布司他IR引起的药物暴露水平波动诱发痛风发作的潜在风险，开发了非布司他缓释（XR）制剂，目的是提供相当或更佳的尿酸盐降低过程和更稳定的药物暴露。
I期试验的结果表明，与IR制剂相比，XR制剂与非布司他的暴露减少有关（23）。据推测，每日sUA水平的变化和更稳定的药物暴露与非布司他XR有关，可降低尿酸盐晶体介导的炎症和痛风发作的风险。
在II期试验中，与中度至重度肾功能损害患者相比，非布司他IR 30 mg BID（用于反映XR 80 mg QD的效果）在降低sUA方面更有效。 随后的概念验证II期研究表明，IR和XR制剂在sUA水平上具有相当的疗效； 唯一显著的治疗差异是使用非布司他XR 40 mg与IR 40 mg制剂相比达到sUA <5.0 mg / dL的患者比例更高。
2019年2月，发表于Arthritis&Rheumatology的一项III期安慰剂对照研究旨在研究非布司他IR和XR对痛风和肾功能正常或受损患者的疗效和安全性，包括对基线期肾功能（从正常到严重受损）分层的患者的治疗效果的预先计划的亚组分析。该研究结果表明：非布司他IR和XR制剂对痛风和肾功能正常或轻度至重度肾功能损害的患者均具有良好的耐受性和有效性。
受试者和方法
受试者
在这项比较非布司他IR和XR的疗效和安全性的III期研究中，方法学与痛风和中度肾功能不全患者的上述II期研究显著重叠。
这两项研究的主要差异在于当前研究中患者数量较多且痛风患者人数较多，包括肾功能正常或轻度至重度肾功能损害的患者。符合条件的患者：年龄≥18岁，有痛风史或目前有痛风（定义为符合美国风湿病学会痛风分类标准），第-4天筛查时sUA水平≥8.0mg/ dL且在筛选前12个月内有≥1次痛风发作。
患者在筛查时eGFR需要≥15mL/ min，并且该方案规定≥30％的登记患者应该有中度至重度肾功能损害（eGFR≥15-59mL/ min），其中≥85患有严重肾功能不全的患者（eGFR≥15-29mL / min）。
排除标准包括：继发性高尿酸血症； 黄尿病史； 并且已知对非布司他有过敏反应。
研究设计
这项III期，多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究于2015年4月18日至2016年11月18日在美国217个地点进行。该研究符合赫尔辛基宣言的原则和 国际良好临床实践协调会议以及所有适用的当地法规。 研究方案和相关文件获得了机构审查委员会或伦理委员会的批准。 所有参与者在进入研究之前都提供了书面知情同意书。
该研究设计先前已在相关的II期研究中描述； 简而言之，它包括3周的筛选/清除期，然后是3个月的双盲治疗期（图1）。
符合条件的患者口服安慰剂或非布司他IR 40 mg，XR 40 mg，IR 80 mg或XR 80 mg QD（以1：1：1：1：1的比例随机分配），疗程3个月。 根据基线肾功能，患者在两个人群中随机分组：（eGFR≥15-29mL/ min）和无（eGFR≥30mL/ min）严重肾功能损害的患者。 采用交互式语音或网络响应技术进行随机化和分配研究药物。研究药物如前所述自我给药（24）。
从第1天到治疗结束，所有患者在双盲治疗期间系统地接受痛风预防。 在eGFR≥60mL/ min的患者中，每隔一天（QOD）给予emgR 15-59 mL / min或QD患者秋水仙碱0.6 mg。 然而，如果不能耐受秋水仙碱，eGFR≥50mL/ min的患者允许使用萘普拉唑15 mg QD的萘普生250 mg BID； 其他非甾体类抗炎药（NSAIDs）或泼尼松是由研究人员自行决定的。在第21天的筛选访问开始时，失去ULT的患者接受0.6 mg秋水仙碱QOD用于痛风预防，直到获得eGFR结果。
第1天和第14天，以及第1和第2个月于诊所就诊； 最后一次访视是在第3个月或提前终止访视时。 在每次访视期间进行临床评估（包括生命体征，伴随药物使用和实验室安全性测试），除第1天外所有访视期收集样品用于临床实验室测试（包括sUA评估）。
▲图1
研究终点
主要和次要终点与相关II期研究中评估的相同：第3个月sUA <5.0 mg / dL的患者比例（主要终点）； 次要疗效终点包括第3个月sUA <6.0 mg / dL患者的比例以及在3个月治疗期内需要治疗的≥1次痛风发作患者的比例。
根据XR制剂的药代动力学和药效学特征，非布司他XR的血清sUA降低幅度大于非布司他IR； 因此，选择sUA <5.0 mg / dL的难以达到的目标作为主要终点，以比较XR和IR制剂的功效。在降尿酸治疗过程中，对于患有严重疾病和高尿酸盐负荷的患者，为确保更好的控制疾病，推荐的目标水平是sUA <5.0 mg / dL，而sUA <6.0 mg / dL是大多数痛风患者的推荐目标水平。
安全性和耐受性评估包括治疗紧急AE（TEAE）的发生率，12导联心电图，临床实验室评估和生命体征的发现。 与相关的II期研究一样，TEAE被定义为任何AE，无论与研究药物的关系如何，发生在最后一剂双盲研究药物后第1天至第30天；根据研究者的报告鉴定TEAE，并使用医学词典监管活动术语（版本18.0）进行总结。 AE被概括为任何TEAE，治疗相关的TEAE，导致停止研究药物的TEAE，严重的TEAE和死亡。
统计分析
使用完整的分析集评估疗效结果，其包括随机接受治疗并接受≥1剂研究药物的所有患者。
使用Cui，Hung和Wang（CHW）Z-检验统计（补充材料第3节）比较治疗组之间的疗效结果。为主要和次要终点预先规定了封闭测试策略，以调整两种剂量（40和80 mg）的比较；只有P值<0.025被认为具有统计学意义。如前所述定义痛风发作。使用安全性分析集（所有接受≥1剂研究药物的患者）评估安全性结果；根据接受治疗的情况对患者进行分析。
对1750名患者（350 /治疗组）的样本量进行了研究，以提供≥90％的资料来检测非布司他XR与相应的非布司他IR剂量或安慰剂之间14％的差异，使用双侧Fisher精确检验，其显著性水平为2.5％。
预先计划的亚组分析：在基线时肾功能水平分层的患者群体中，还评估了对达到sUA目标和安全性终点的患者比例的治疗效果。肾功能损害的分类如下：肾功能正常，eGFR≥90mL/ min； 轻度肾功能损害，eGFR≥60-89mL/ min； 中度肾功能损害，eGFR≥30-59mL/ min； 严重肾功能损害：eGFR≥15-29mL / min。
结果
受试人群的观察发现
在筛选的3654名患者中，1097名（30.0％）和767名（21.0％）因筛查失败和冲洗失败而未入组； 主要原因是未达到入选标准（分别为870/1097 [79.3％]和487/767 [63.5％]）。 总体而言，1790名（49.0％）患者入选并随机接受治疗；1783名（99.6％）随机患者接受≥1剂量的研究药物（完整和安全性分析集）。各治疗组早期中断的百分比相似（14.5-19.0％）。
治疗组的基线患者特征相似（表1）。患者队列主要为男性（88.4％）和白人（64.3％），平均年龄为55.1岁（范围24-94岁），平均体重指数（标准差[SD]）为34.3（7.8）kg /平方米。 基线时的总体平均值（SD）sUA为9.61（1.27）mg / dL，约65.1％的患者基线sUA≥9.0mg/ dL。大约88％的患者在研究入组前6个月内有痛风发作；大多数患者（59.2％）曾接受过ULT治疗。每个基线肾功能亚组类别中患者的比例在治疗组中是相当的（表1）。
▲表1
有效性
主要有效终点
与接受安慰剂的患者相比，使用非布司他（制剂和剂量）治疗的患者在第3个月达到sUA <5.0 mg / dL的比例显著增高。非布司他XR 40 mg与IR 40 mg相比在第3个月达到sUA <5.0 mg / dL的患者比例显著增高（25.9％对15.7％；P = 0.001）。虽然与使用IR 80 mg治疗的患者相比，使用非布司他XR 80 mg治疗的患者在第3个月达到sUA <5.0 mg / dL的比例更高，但差异无统计学意义。
次要有效终点
非布司他治疗的制剂和剂量均与患者在第3个月达到sUA <6.0 mg / dL水平的患者比例更高有关（对于所有比较，P <0.001与安慰剂相比；图2）； 然而，对于该终点，等效剂量的XR和IR的治疗效果没有显著差异。 在3个月治疗期间需要治疗的≥1次痛风发作患者的比例在治疗组中是相似的（图2）。
▲图2
肾功能亚组内sUA终点的分析
在所有肾功能亚组中，与安慰剂组相比，在第3个月达到sUA <5.0 mg / dL的主要终点的患者比例显著增高均与非布司他IR和XR（两种剂量）有关（除了重度肾功能损害患者应用非布司他XR 40mg；所有其他比较P <0.05；图3A）。
同样，在所有肾功能亚组间，非布司他的制剂和剂量与安慰剂组相比，在第3个月达到sUA <6.0 mg / dL的患者比例具有一致的治疗益处（所有比较与安慰剂相比P≤0.001；图3B）。
与非布司他IR 40 mg相比，非布司他XR 40 mg与中度或轻度肾功能减退患者中sUA <5.0 mg / dL比例显著增加相关（图3A），而且更多轻度肾功能不全患者达到sUA <6.0 mg / dL（49.5％对38.0％；P = 0.016；图3B）； 然而，在任何其他肾功能亚组中，等效剂量的XR和IR对这些终点的治疗效果没有其他显著差异。
在3个月治疗期间需要治疗的≥1痛风发作患者的比例在每个肾功能亚组内的治疗组之间通常是相当的（图3C）。
▲图3A
▲图3B
▲图3C
安全性和耐受性
治疗组中的TEAE，治疗相关的TEAE和严重的TEAE总结在表2中。总体而言，38.8％（691/1783）的患者经历至少一个TEAE。大多数TEAE（91.6％；633/691）的强度是轻度或中度的，没有明显的观察到与非布司他的剂量水平或制剂有关的模式。治疗相关TEAE（7.2％；129/1783）和严重TEAE（2.4％；42/1783）的发生率在所有治疗组中都很低。
表3中描述了最常见的TEAE（在任何治疗组中≥2％的患者报告），患者最常见的是腹泻，鼻咽炎和高血压。
治疗相关TEAE的总发生率相对较低；其中有2例肾功能衰竭（报告为肾功能不全或肾功能不全加重；非布司他XR 40 mg和IR 40 mg治疗组各1例），1例 急性肾功能不全（报告为急性肾功能不全；非布司他XR 40 mg）和1例肾功能损害（报告为肾功能恶化；非布司他IR 40 mg）。与其他非布司他治疗组（0.8％）相比，非布司他IR 80 mg（2％）的肌酐水平升高似乎略高。
严重TEAE的总体发生率较低，并且在治疗组中通常相似。严重的TEAE包括三种致命的AE，其中两种被认为与研究药物无关（安慰剂组严重肾功能不全患者致命性心脏骤停1例，非布司他XR 40 mg组轻度肾功能不全患者高血压心血管疾病致命性恶化1例）和另一种被认为与研究药物有关（非布司他IR 80 mg组中患有严重肾功能损害的患者致命的心肺呼吸停止）。
其他三名患者有严重的TEAE被认为与研究药物有关：非布司他IR 40 mg（严重肾功能损害亚组），1名患者有严重的TEAE肾功能损害和腹痛；非布司他XR 40 mg（严重肾功能损害亚组）：1例患者出现急性呼吸衰竭和血管性水肿；非布司他XR 80 mg（轻度肾功能损害亚组）：1例患者出现外周性水肿。有关致命严重TEAE和与治疗相关的严重TEAE的患者的病史在补充表3中进行了总结。
导致停止研究药物的TEAE的总体发生率（2.6％，47/1783）低且在治疗组中相似（表2）。 导致停止研究药物的大多数TEAE是单次出现，并且通常分布在治疗组中，没有明显的趋势。
▲表2
各肾功能亚组内安全性和耐受性的分析
每个肾功能亚组内治疗组的TEAE总发生率相似，治疗相关TEAE的发生率也是如此。 在非布司他剂量或制剂与TEAE的发生率之间没有观察到明显的趋势。五种最常报告的TEAE（腹泻，高血压，鼻咽炎，关节痛和上呼吸道感染）的发生率均匀分布在肾功能亚组中。 毫无疑问，严重肾功能损害亚组的TEAE总发病率高于其他肾功能亚组。
结论
总之，该III期研究的结果表明，非布司他IR和XR制剂对痛风和肾功能正常或轻度至重度肾功能损害的患者均具有良好的耐受性和有效性。然而，与IR制剂相比，XR制剂没有降低治疗引发的痛风发作的发生率。这项研究的结果，以及最近的痛风和中度或中度至重度肾功能损害患者的II期试验结果，支持了对于肾功能不全患者非布司他IR有助于解决痛风治疗的观点。
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