▎药明康德/报道
Inclisiran：首款治疗大众疾病的RNAi疗法
公司：诺华（Novartis）/The Medicines Company
适应症：降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）由The Medicines Company和Alnylam公司联合开发的RNAi疗法inclisiran有望成为首款治疗大众疾病的RNAi疗法。Inclisiran通过靶向编码PCSK9蛋白的mRNA，降低PCSK9蛋白的表达。与已经上市的PCSK9抑制剂相比，它的优势在于患者每年只需要注射两针就可以帮助控制LDL-C水平。Bempedoic acid：降低坏胆固醇的“first-in-class”疗法
公司：Esperion
适应症：低密度脂蛋白胆固醇水平过高
Esperion公司开发的bempedoic acid是一款口服ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂。它可以降低胆固醇的生物合成，提高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受体水平，从而导致更多LDL-C从血液循环中被清除，降低血液中的LDL-C水平。它可以作为单药疗法或者与辉瑞（Pfizer）公司的ezetimibe联用，帮助那些接受最佳他汀类药物治疗后，LDL-C水平仍未达标的患者降低LDL-C水平。这款创新疗法的新药申请有望在明年初获得FDA的答复。
▲Bempedoic acid/ezetimibe的作用机制（图片来源：Esperion公司官网）Risdiplam：改变SMA疾病进程的口服疗法
公司：罗氏（Roche）
适应症：脊髓性肌萎缩症（SMA）今年对于SMA患者来说是突破性的一年，诺华公司的基因疗法Zolgensma的问世给他们提供了一种潜在的治愈性疗法。虽然Zolgensma的长期疗效仍然需要继续观察和评估，但是这款疗法让SMA患者看到“一次治疗，终身受益”的希望。
而明年，SMA患者有望获得一款口服SMA疗法。罗氏公司开发的risdiplam通过影响编码SMN蛋白的SMN2基因的mRNA剪接过程，提高患者体内的SMN蛋白水平。它不但在治疗症状最严重的1型SMA儿童患者时能够挽救他们的生命，而且在治疗症状较轻的2型和3型SMA患者时也能够提高他们的运动能力。
口服疗法虽然不能像基因疗法一样具有“一劳永逸”的潜力，但是它是医生和患者们都更为熟悉的剂型，并且可能具有更广泛的可及性。Risdiplam的新药申请已经获得美国FDA授予的优先审评资格。Valoctocogene roxaparvovec：首款治疗A型血友病的基因疗法
公司：BioMarin
适应症：严重成年A型血友病对于严重A型血友病来说，即使每周接受2-3次常规凝血因子VIII（factor VIII）的治疗，仍然不能完全防止出血事件的发生。Valoctocogene roxaparvovec使用AAV5病毒载体，将表达因子VIII的转基因递送到患者体内。临床试验结果表明，严重A型血友病患者在接受一次治疗后3年的过程中，年出血率和因子VIII使用率平均下降96%。
BioMarin公司已经向欧盟递交上市申请，并且昨日向美国FDA递交这一基因疗法的生物制品许可申请（BLA）。奥贝胆酸：首款治疗非酒精性脂肪性肝炎的创新疗法
公司：Intercept
适应症：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）2019年对于NASH治疗领域来说是令人警醒的一年。多款治疗NASH的单药或组合疗法在临床试验中受挫，提醒大家NASH仍然是一种非常复杂的疾病。而在众多挫折之中，Intercept公司的奥贝胆酸（OCA）在3期临床试验中的成功分外显眼。这款法尼醇X受体（FXR）激动剂的新药申请已经获得FDA的优先审评资格，明年有望成为治疗NASH的首款获批疗法。▲OCA通过激活FXR产生疗效（图片来源：参考资料[3]）Sacituzumab govitecan：抗体偶联药物的复兴
公司：Immunomedics
适应症：三阴性乳腺癌
Immunomedics公司开发的sacituzumab govitecan是一款将靶向TROP-2的抗体与化疗药物伊利替康（irinotecan）的活性代谢物SN-38连接构成的ADC。TROP-2是在多种人类肿瘤中过度表达的细胞表面受体。今年4月，康桥资本投资建立的Everest Medicines与Immunomedics公司达成合作，获得这一ADC在大中华区、韩国以及一些东南亚国家和地区的独家研发权益，合作总金额最高可达8.35亿美元。
Immunomedics公司已经向FDA递交了sacituzumab govitecan的BLA，用于三线治疗三阴性乳腺癌患者。
Filgotinib：寻找安全并有效的JAK抑制剂
公司：吉利德科学
适应症：中重度类风湿性关节炎JAK信号通路在癌症、自身免疫性疾病、以及炎症性疾病中都起到重要作用，也是为开发新药提供了多个重要靶点。今年，两款第二代JAK抑制剂获批，它们分别是艾伯维（AbbVie）公司的JAK1抑制剂Rinvoq（upadacitinib）和新基（Celgene）公司的JAK2抑制剂Inrebic（fedratinib）。
JAK/STAT信号通路由于介导多种细胞因子的信号传导，因此毒副作用是业界关心的问题，尤其是治疗非致命的炎症性疾病（例如类风湿性关节炎，银屑病）时，拥有良好的安全性和耐受性就更为突出。潜在血栓风险导致患者死亡是限制已经获批的JAK抑制剂应用范围的重要原因。▲JAK信号通路和靶向这一通路的在研疗法（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）吉利德科学和Galapagos联合开发的JAK1抑制剂filgotinib在安全性临床试验中并没有表现出和血栓风险或血小板水平升高的明确关联。该公司日前已经向FDA递交了这款创新疗法的新药申请。FDA对这款JAK1抑制剂安全性的评估将是业界关心的焦点。
由珐博进（FibroGen），安斯泰来（Astellas）和阿斯利康（AstraZeneca）公司联合开发的罗沙司他（roxadustat）是一款治疗肾性贫血的口服小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）。HIF的生理作用不但使红细胞生成素（EPO）表达水平提高，也能促进红细胞生成素受体以及促进铁元素吸收和循环的蛋白表达增加。它靶向的“氧感知通路”在今年10月刚刚获得诺贝尔生理学或医学奖。Ozanimod：一波三折的多发性硬化症疗法
公司：百时美施贵宝/新基
适应症：多发性硬化症
Ozanimod是百时美施贵宝公司的一款治疗多发性硬化症的创新疗法。它是一款口服特异性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂，与S1P1和S1P5这两类受体亚型有选择性的高亲和性。在淋巴组织中，ozanimod能促进淋巴细胞的驻留，从而减少前往中枢神经系统的淋巴细胞数目，从这一方面缓解多发性硬化症的症状。
Aducanumab：“起死回生“的阿尔茨海默病新药
公司：渤健（Biogen）
适应症：早期阿尔茨海默病渤健公司和卫材（Eisai）公司开发的β淀粉样蛋白抗体aducanumab在2020年的上市申请和它的审评过程将成为业界关注的重点。不但是因为阿尔茨海默病（AD）领域自2003年以来没有任何新药获批，aducanumab可能成为首款改变AD疾病进程的创新疗法；而且对这款新药的审评过程与结果将成为评估FDA在新任局长Stephen Hahn博士上任后，对创新疗法审评态度的风向标之一。
过去两年，FDA在前任局长Scott Gottlieb博士的带领下，大幅度加快了对创新疗法的审评速度。在2019年多款创新疗法的批准比预定时间提前3-5个月。然而，FDA对创新疗法有效性的评估是否严谨也成为业界争论的话题。Aducanumab的两项关键性3期临床试验并没有给出一致的疗效结果。如何平衡满足患者的迫切需求和维护评估疗法有效性的严格标准，将是FDA需要面对的难题。这款疗法能否获批可能面对着很大的不确定性。
除了上述创新疗法以外，2020年还将有多款CAR-T疗法有望获批，其中包括百时美施贵宝靶向CD19抗原的Liso-cel，靶向BCMA抗原的ide-cel，和吉利德科学靶向CD19抗原的KTE-X19。
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