三分钟掌握：反流性食管炎的治疗难点、目标和优化策略

以始为终，如何优选抑酸方案解锁RE治疗目标？

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中国人群反流性食管炎（RE）流行病学数据再认识

胃食管反流病（GERD）是全球常见的消化系统疾病，在我国发病率亦呈上升趋势。反流性食管炎（RE）是GERD的主要类型之一，是由于胃、十二指肠内容物反流对食管下段的长期慢性损伤以及机体对损伤的修复，导致的食管下段的慢性炎症。RE在内镜下表现为食管黏膜的破损，即食管糜烂和（或）食管溃疡。

对流行病学研究的系统性回顾表明，在西方国家，RE在GERD患者中的患病率为10%~25%，在亚洲和太平洋国家的比例为5%~17%[1-5]。中国胃肠疾病系统调查（SILC）研究中，从上海地区随机抽取居民进行内镜检查，其中1029例内镜检查适合分析，结果显示，RE的内镜检出率约为6.4%；有症状的GERD患者较无症状GERD患者RE发生率更高（12.5% vs 6.1%）[6]。

虽然目前我国GERD患病率较西方国家低，但鉴于我国总体人口数量庞大，GERD已成为大量人群的健康负担，也是临床医生面临的重要问题。

02

RE初始治疗之挑战——黏膜愈合

由于我国GERD的医学普及和教育仍严重缺失和失衡，医务人员对该病认识不足，检查率和根治率均较低。另外，虽然GERD为一种良性慢性疾病，但GERD的发病由多种因素参与，很多患者症状表现不典型，对治疗的反应不一，在诊治方面仍存在诸多挑战。因此，阻遏这种易令人忽视的常见疾病，除不断提高临床医生及患者对疾病的认知外，在治疗策略上，还需要继续寻找新的突破方向。 

胃酸是GERD的重要致病因素，与酸反流关系最为紧密的是糜烂性食管炎。RE抑酸初始治疗的目的是尽快缓解症状，黏膜愈合[7]。因质子泵抑制剂（PPIs）对RE疗效最佳的是与酸相关的“烧心”症状及黏膜愈合，现已成为RE治疗的首选药物。为了减轻症状以及促进食管炎愈合，我国及美国胃食管反流病共识均推荐PPI治疗的疗程至少应为8周[8-9]。

然而，RE患者症状缓解与黏膜愈合并不同步。一项纳入66例RE患者的研究，所有患者均接受艾司奥美拉唑20 mg/天治疗8周，在治疗结束时评估症状缓解和黏膜愈合情况。结果显示，75.8%的患者症状得到缓解，而其中仅有46%的患者在8周时黏膜愈合[10]。因此，在治疗中，如只关注于症状的缓解，将使治疗存在巨大的偏颇。

RE患者采用PPI初始中黏膜未愈合的患者比例高。一项回顾性分析，共纳入5项前瞻性、随机、平行、双盲研究，给予RE患者PPI QD，治疗8周。结果显示，不同洛杉矶分级（LA）RE患者PPI治疗后均有不同比例的黏膜未愈合率，尤其是LA C/D级RE患者[11]。可见，接受标准PPI治疗的RE患者无法交出令人满意的答卷，黏膜愈合仍存在未满足的需求。

对于具有食管糜烂的患者，促进其黏膜愈合至关重要。正常食道的黏膜覆盖有黏液缓冲层，由唾液和食道黏膜下黏液腺分泌产生，该缓冲层不断地受到胃酸和胃蛋白酶的侵蚀，并通过底层表皮生长因子（EGF）等细胞因子的释放得到更新。在RE患者中，食管内EGF的管腔释放明显减少[12]。黏液缓冲层被胃酸和胃蛋白酶腐蚀，导致损伤穿透多层鳞状上皮[13]。而黏膜愈合后，黏液缓冲层厚度得以增加，使得胃食管反流中的酸和胃蛋白酶的侵蚀能力降低，进而RE的进程得到有效控制，甚至治愈。

一项前瞻性、横断面研究，纳入106家日本医院，1749例在2014.10-2015.3期间通过上消化道内镜诊断为RE的患者，其中38.3%处方了PPI药物。研究显示，有8.2%的患者出现了RE并发症；且LA C级或D级的患者，更易出现溃疡、出血等RE并发症[14]。提示如果患者的病变迁延不愈，患者发生食管狭窄的风险增高，且食管长期暴露在胃酸环境中，发生柱状上皮化生的风险也随之增加。因此，黏膜愈合是更具有临床意义的治疗目标。在RE的初始治疗中，应该在第一时间用更强、更快的抑酸治疗使患者食管黏膜完全愈合。

03

伏诺拉生“标本兼治”应对RE治疗困境

全新机制的抑酸药物伏诺拉生已于今年5月正式上市。作为首个进入中国临床的钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），伏诺拉生独特的作用机制很好地克服了PPIs的局限性，使其成为可充分实现RE症状缓解和黏膜愈合治疗目标的优化治疗策略。

伏诺拉生起效更快，1天迅速控制症状，特别是夜间症状。2019年在日本进行了一项随机、平行组、双盲、比较临床研究，纳入32例内镜检查确诊为RE患者（每周至少经历1次烧心），随机分为两组：伏诺拉生治疗组（20 mg qd，n=16）与兰索拉唑治疗组（30 mg qd，n=16），药物均在早餐前服用，治疗14天。在整个研究中，采用五点李克特量表评估两组患者用药后第1天日间和夜间及持续7天烧心情况。结果显示，与兰索拉唑相比，伏诺拉生首剂20 mg在第1天显著缓解烧心症状，2~7天内达到总体烧心完全缓解并维持连续7天缓解的患者是兰索拉唑的3.58倍（HR=3.58, P<0.05），2~7天内达到夜间烧心完全缓解并维持连续7天缓解的患者是兰索拉唑的6.2倍（HR=6.2，P<0.01）[15]（图1）。

 

图1 与兰索拉唑相比，伏诺拉生可以显著控制夜间症状

伏诺拉生可以加速黏膜愈合，缩短RE治疗疗程至4周。日本RE初始治疗临床Ⅲ期研究比较了伏诺拉生相对于兰索拉唑对RE的黏膜愈合的效果[16]。研究显示，在总体人群中，伏诺拉生治疗2周、4周和8周的RE黏膜愈合率与兰索拉唑组相比具有非劣效性（p＜0.0001），在8周时，伏诺拉生组的黏膜愈合率可达99%。伏诺拉生治疗4周的黏膜愈合率与兰索拉唑治疗8周相当，分别为96.6%和95.5%（图2）。

 

图2 所有RE患者中伏诺拉生和兰索拉唑治疗4、8周后的黏膜愈合患者比例

在更严重RE患者中（LA C/D级），治疗4、8周后伏诺拉生组的黏膜愈合率显著高于兰索拉唑组（图3）。

 

图3 LA C/D级患者中伏诺拉生和兰索拉唑治疗4、8周后的黏膜愈合患者比例

小  结

伏诺拉生是首个服务于中国患者的P-CAB。伏诺拉生具有独特的作用机制，实现了抑酸药物在GERD治疗领域多年来的颠覆性突破，其与传统PPIs相比具有更佳的症状控制效果（尤其是夜间症状），并可加速黏膜愈合，缩短RE初始治疗疗程至4周，且循证医学证据充足，是RE患者的优选治疗方案。期待随着伏诺拉生应用于更多的中国患者，可以进一步得到国内外指南的一致推荐，并为患者带来全新的抑酸治疗体验。

参考文献：

1. Lundell LR, et al. Gut 1999;45:172-180.

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15. Oshima T, et al. Aliment Pharmacol Ther.2019 Jan;49(2):140-146.

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