新年预警！除了胖三斤，小心还有反流

仅供医学专业人士阅读参考

日出而睡，日落而嗨。年底密集吃瓜，今天你酸了吗？

一年一度的春节即将到来，亲朋好友团聚免不了吃吃喝喝，这时我们的肠胃比平时更加“辛苦”。

连日的节日狂欢，饮食不注意，生活不规律，再加上吸烟、饮酒等不良习惯，许多人的胃肠已经提出了“强烈抗议”。如果感觉有反酸、烧心、咽部不适等症状，这有可能是“惹上了”胃食管反流病（GERD）。

反流性食管炎（RE）是GERD中较为严重的一种类型，内镜下可见食管黏膜损伤^[1]，严重者可影响进食，导致患者生活质量明显下降。

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春节期间，这些行为可能增加RE风险！

一方面，进食过饱、一次进食大量食物是RE在内的GERD发病的危险因素。与禁食相比，餐后胃近端扩张后易发生反流，特别是餐后早期发生反流的概率更高，使胃部承受巨大压力^[2]。

另一方面，临近春节，疫情防控形势依然严峻复杂。反复的疫情引发的精神紧张^[3]，以及居家隔离导致的运动减少也是RE发生的危险因素。

为了降低RE的风险，我们平时需要注意饮食，作息规律，合理运动，避免紧张情绪，保证良好睡眠。而针对已经患有RE的患者，除了合理管理饮食与作息，还需要积极进行药物治疗，促进黏膜愈合，改善症状。

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已“中招”的食管，常规治疗已显乏力

质子泵抑制剂（PPI）是目前治疗RE的标准化治疗方案，但仍无法满足RE治疗的临床需求。例如：

1. PPI治疗的黏膜愈合效果不佳^[4-5]。24h胃内pH4 HTR（pH>4持续时间所占的比例）与RE患者初始治疗黏膜愈合率显著相关。研究显示，24h胃内pH>4 HTR≥90%4周后或24h pH>4 HTR≥75%8周后，黏膜愈合率预计达100%^[6]。然而，大多数PPI BID仍难以达到pH4 HTR≥75%^[7]，无法满足RE黏膜愈合的治疗目标。

2.PPI不能持久抑酸，夜间症状控制不佳^[8]。研究显示在接受PPI治疗的患者中，超过80%存在夜间烧心症状，42%患者需增加其他药物联合治疗。而PPI在酸环境中不稳定，不能长时间聚集在分泌小管膜中；此外其半衰期短，不同PPI的半衰期为0.5-2h小时；且PPI仅对壁细胞上激活的H⁺/K⁺-ATP酶产生抑制，而对未激活的H⁺/K⁺-ATP酶则无作用，这些都是PPI不能持久抑酸的原因。

3.最佳服用时间是餐前15-30分钟，时间受限制，便利性不佳。数据显示，54.6%的患者无法严格在餐前服用，超半数患者无法依从^[9]。

基于以上原因，日本2015胃食管反流病循征临床实践指南^[10]指出，更快起效和持续24小时胃酸分泌控制的药物，可能会为患者带来更有效的临床改善。

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弥补PPI疗效不足，新型抑酸药物如何实现超越？

富马酸伏诺拉生片（以下简称“伏诺拉生”）是一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）^[11]。研究表明，伏诺拉生20mg QD pH4 HTR显著高于雷贝拉唑10mg及20mg BID^[12]，且可缩短疗程至4周^[13]；伏诺拉生能够实现首剂全效（PPI需连续给药3-5天才达到最大抑酸效果，见图1），第一天使用即可达到最大抑酸效果，控制夜间症状效果更佳^[3]；尤为值得一提的是，服用方便性好，每日一次，不受餐食影响^[14]且安全性良好^[15]，弥补了常规PPI治疗不足之处。

图1：伏诺拉生和PPI首剂抑酸效果计算机模拟图

临床上，约有三分之一的GERD患者对PPI部分或完全没有响应，可能需要进一步的治疗。而PPI治疗未能控制反流症状，已成为临床实践中最常见的表现之一，给临床医生带来相当大的挑战。一项多通道腔内阻抗pH（MII-pH）监测研究^[16]考察了 PPI治疗≥8周仍有持续性反流症状和病理性食管酸暴露次数（EAETs≥4%）的患者转为伏诺拉生治疗后的疗效。

在124名接受MII-pH监测的患者中，有13名患者（中位年龄，69岁；女性，64%）在基线（PPI治疗时）和伏诺拉生治疗后接受了监测。结果显示，与伏诺拉生治疗相关的胃酸暴露时间（GAETs）中位数（23.8%）低于PPI治疗（41.1%；p=0.01），包括白天和夜间测量。在24小时监测期间，伏诺拉生治疗的平均病理性食管酸暴露次数（EAETs≥4%）值（4.5%）优于PPI治疗（10.6%）（p=0.055）。46%的伏诺拉生治疗患者食管酸暴露正常化，与完全胃酸抑制相关（p=0.005）。转为伏诺拉生后，反流症状（p<0.01）和食管炎（p=0.01）均有显著改善。

调研问题：

总之，暴饮暴食易增加胃肠不适问题，除注意生活方式外，伏诺拉生作为新型抑酸药物，具有独特的抑酸机制和良好的药动学特性，具有起效迅速、抑酸持久和简单方便等特点，临床研究中亦证实其有较好的抑酸疗效和安全性。目前伏诺拉生已进入新版药品目录，即将在2021年3月正式启用。期待未来伏诺拉生为中国广泛的RE患者治疗带来更多益处，也为酸相关疾病患者提供更多更有效的选择！

参考文献：

1. 王进海,罗金燕,龚均,等．反流性食管炎的流行病学及临床研究[J].中华消化内镜杂志,2000,17(6):34.
2. Asl S F, Mansour-Ghanaei F, Samadi H, et al. Evaluations of life style factors and the severity of Gastroesophageal reflux disease; a casecontrol study [J]. Int J Mol Epidemiol Genet, 2015, 6(1): 27.

3. Sanna L, et al. Gastro oesophageal reflux disease (GORD)-related symptoms and its association with mood and anxiety disorders and psychological symptomology: a population-based study in women. BMC Psychiatry 2013;13:19

4. 5-348.4. Katz PO, et al. Relationship between intragastric acid control and healing status in the treatment of moderate to severe erosive oesophagitis. Aliment PHarmacol Ther. 2007;25(5):617-28.

5. Jenkins H, et al. Randomised clinical trial: safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of repeated doses of TAK-438 (vonoprazan), a novel potassium-competitive acid blocker, in healthy male subjects. Aliment PHarmacol Ther. 2015;41(7):636-48.

6. Yuan Y, Hunt RH. Gastroenterology 2010; 138 (5 Suppl. 1):S651. https://gut.bmj.com/content/59/Suppl_1/A116.2

7. Kirchheiner J, et al. Relative potency of proton-pump inhibitors-comparison of effects on intragastric pH. Eur J Clin Pharmacol. 2009 Jan;65(1):19-31.
8. Strand DS, Kim D, Peura D A. 25 years of proton pump inhibitors: a comprehensive review[J]. Gut and liver, 2017, 11(1): 27-37.

9. Chey WD, Mody R R, Izat E. Patient and physician satisfaction with proton pump inhibitors (PPIs): are there opportunities for improvement?[J]. Digestive diseases and sciences, 2010, 55(12): 3415-3422.

10. Iwakiri K, et al. Evidence-based clinical practice guidelines for gastroesophageal reflux disease 2015. J Gastroenterol. 2016;51(8):751-67.

11. Otake K, Sakurai Y, Nishida H, et al. Characteristics of the novel potassium-competitive acid blocker vonoprazan fumarate (TAK-438)[J]. Advances in therapy, 2016, 33(7): 1140-1157.

12. Takeuchi T, et al. Randomised trial of acid inhibition by vonoprazan 10/20 mg once daily vs rabeprazole 10/20 mg twice daily in healthy Japanese volunteers (SAMURAI pH study). Aliment Pharmacol Ther. 2020;51(5):534–543.

13. Ashida K, Sakurai Y, Hori T, et al. Randomised clinical trial: vonoprazan, a novel potassium‐competitive acid blocker, vs. lansoprazole for the healing of erosive oesophagitis[J]. Alimentary pharmacology & therapeutics, 2016, 43(2): 240-251.

14. Martinucci I, Blandizzi C, Bodini G, et al. Vonoprazan fumarate for the management of acid-related diseases[J]. Expert opinion on pharmacotherapy, 2017, 18(11): 1145-1152.

15. Xiao Y, Zhang S, Dai N, et al. Phase III, randomised, double-blind, multicentre study to evaluate the efficacy and safety of vonoprazan compared with lansoprazole in Asian patients with erosive oesophagitis[J]. Gut, 2020, 69(2): 224-230.

16. Mori H, et al. Role of Acid Suppression in Acid-related Diseases: Proton Pump Inhibitor and Potassium competitive Acid Blocker. J Neurogastroenterol Motil. 2019 Jan 31;25(1)6-14.