来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：蒋捍东1，陈碧2
作者单位：1. 上海交通大学医学院附属仁济医院呼吸科；2. 徐州医科大学附属医院呼吸与危重症医学科
引用本文：蒋捍东，陈碧. 嗜酸细胞性肺疾病的诊断思路[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(12): 1004-1006, 1011.
摘要：肺组织和（或）外周血嗜酸性粒细胞增多导致的一组异质性肺部疾病称为嗜酸细胞性肺疾病（eosinophilic lung diseases，ELD）。外周血嗜酸性粒细胞增多通常是诊断ELD的首要线索，但外周血嗜酸性粒细胞不高并不能排除ELD。支气管肺泡灌洗液（BALF）是诊断ELD的重要手段，多数情况下肺活检不是必需的诊断手段。ELD的正确诊断依赖于详细的病史询问，结合临床影像表现和实验室检查结果。
关键词：嗜酸性粒细胞增多症；嗜酸细胞性肺疾病；诊断；支气管肺泡灌洗液
外周血嗜酸性粒细胞增多症定义为外周血中嗜酸性粒细胞绝对计数>0.5×109/L，可继发于过敏性、感染性、炎性和肿瘤性疾病等多种疾病[1]。增多的嗜酸性粒细胞可浸润全身组织或器官，导致肺、心、消化道、皮肤和神经系统等器官功能受损。肺组织和（或）外周血嗜酸性粒细胞增多导致的一组异质性肺部疾病称为嗜酸细胞性肺疾病（eosinophilic lung diseases，ELD）。ELD的共同特征是肺部浸润影、肺气道和肺实质内嗜酸性粒细胞数量异常增多，伴或不伴外周血嗜酸性粒细胞增高[2]。
目前国际上缺乏统一的ELD临床分类标准，总体上把ELD分为未知病因（原发性或特发性）、已知病因（继发性），以及伴有嗜酸性粒细胞增高的其他肺部疾病[3]。临床上以原发性ELD诊断较为困难，主要包括急性嗜酸性粒细胞性肺炎（AEP）、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎（CEP）、特发性高嗜酸性粒细胞综合征（IHES）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA，曾称为Churg-Strauss综合征）。常见的继发性因素包括药物反应、寄生虫感染、变应性支气管肺曲霉病（ABPA）和肿瘤等。其他合并嗜酸性粒细胞增多的肺疾病，如支气管哮喘、间质性肺疾病和肺癌等，其诊断和治疗策略主要针对原发疾病。
ELD病因复杂，临床表现、实验室检查和影像学表现存在一定的交叉和重叠，诊断很具挑战性。本文重点介绍ELD的临床诊治思路，以提高临床医师的认识。
1.1 外周血嗜酸性粒细胞增多是诊断ELD的重要线索 外周血嗜酸性粒细胞增多往往是临床发现ELD的首要诊断线索。对于伴有肺部浸润影的患者，出现外周血嗜酸性粒细胞增多，则高度提示ELD。但血嗜酸性粒细胞计数不高并不能完全排除ELD，因为部分ELD患者可不伴有外周血嗜酸性粒细胞增多，而且明确诊断前已应用激素可降低血嗜酸性粒细胞的实际水平。大多数AEP患者发病初期外周血嗜酸性粒细胞不高，后期多伴轻中度增多[4]。因此，缺乏血嗜酸性粒细胞增多的表现并不能排除AEP。
而AEP患者在疾病初期即出现外周血嗜酸性粒细胞增高，往往预示病情较轻[5]。血嗜酸性粒细胞升高特别显著者（>10×109/L），特别是伴有多器官受累，高度提示IHES。CEP主要实验室检查特点为外周血嗜酸性粒细胞计数明显增高［平均为（5~6）×109/L］，常伴有IgE水平升高[6]。
1.2 正确认识影像特征的诊断价值 总体上ELD的影像学表现缺乏特异性，诊断价值有限。但某些类型ELD具有一定的影像学特征，结合恰当的临床背景，有助于疾病的诊断和鉴别诊断。如CEP比较有特征的影像学表现是非节段性气腔实变，以外周分布为主，与肺水肿分布相反，又称负相肺水肿征。但并非CEP的特异性表现，仅见于1/4的患者[7]。ABPA的特征性胸部CT表现为双侧中央性支气管扩张伴或不伴黏液嵌塞，病灶可为固定性或游走性，与其他类型ELD有显著区别。
1.3 支气管肺泡灌洗（BAL）是诊断ELD的关键手段 检测支气管肺泡灌洗液（BALF）嗜酸性粒细胞比例是目前公认的ELD主要诊断方法。正常BALF中嗜酸性粒细胞<2%，比例介于2％~25％时不具有特异性。通常以BALF嗜酸性粒细胞>25%为诊断ELD的标准，多数CEP患者可达40%以上[8]。由于发病初期多数患者外周血嗜酸性粒细胞不高，因此BAL对于AEP的诊断至关重要，BALF嗜酸性粒细胞比例>25%可替代肺活检进行AEP的诊断[9-10]。此外，BAL检查有助于排除肺部感染、肺泡出血或肿瘤等病变。
1.4 肺活检不是诊断ELD的必要手段 尽管肺组织活检是诊断ELD的金标准，但多数情况下综合临床、影像表现及BAL等实验室检查可进行ELD的诊断，而不必行肺活检。对于临床表现不典型、经BAL等综合检查仍不能明确诊断者，需行肺组织活检。外科肺活检可获取理想的组织标本，但较大的创伤性限制了其临床应用。经支气管镜肺活检获取肺组织标本较少，对于排除感染和肿瘤等病变的价值更高。
1.5 积极寻找基础病因 对于所有ELD患者均应积极寻找基础病因，明确有无继发因素。应细致调查患者的药物使用史、职业暴露史、旅行史，以明确有无ELD的继发性原因。导致药源性ELD的常见药物包括非甾体抗炎药（阿司匹林、双氯芬酸等）、胺碘酮、抗惊厥药（苯妥英钠和卡马西平等）和抗生素（米诺环素、达托霉素和氨苄青霉素等）等[11]。
药源性ELD的临床和影像表现无特异性，诊断除具有用药史外，如停用可疑药物后临床症状缓解，服药后症状再次加重，可确立临床诊断。寄生虫感染具有一定的地域性，对所有ELD患者均应仔细询问患者有无本病高发地区的旅行或居住史。粪便或其他体液中检测到虫卵、成虫或幼虫可确诊，血清虫卵抗体检测有助于诊断。吸烟史对于ELD的鉴别有一定帮助。AEP的发病与近期吸烟状态改变有关，包括新近吸烟、再次吸烟和增加每日吸烟量，而大多数CEP患者从不吸烟[12]。
2.1 急性起病的ELD 在原发性ELD中，急性起病的主要是AEP，与其他原发性ELD一般不难区分。AEP突出的临床特点是起病迅速，常在发病数小时内出现呼吸衰竭，约70%的患者需要机械通气，临床表现类似急性呼吸窘迫综合征（ARDS），但少有肺外器官受累。AEP好发于既往身体健康的年轻人，诊断需要满足以下条件：（1）急性发热、呼吸困难（病程小于1个月）；（2）低氧血症（室内空气下氧分压<60 mmHg，血氧饱和度<90%）；（3）肺部弥漫性浸润影；（4）BALF嗜酸性粒细胞>25%；（5）排除寄生虫、药物毒性等继发病因[9]。
由于疾病初期外周血嗜酸性粒细胞不高，AEP容易误诊为重症社区获得性肺炎（CAP）或ARDS。减少误诊和漏诊的关键是要有AEP的诊断意识，对于不明原因的弥漫性肺浸润及急性呼吸衰竭患者，及时行BAL治疗，以便早期诊断AEP。AEP患者BALF嗜酸性粒细胞比例增多是其鉴别重症CAP与ARDS的主要依据，重症CAP和ARDS的BALF以中性粒细胞占优势。
2.2 慢性病程的ELD 起病隐匿、呈慢性病程的ELD，需要考虑CEP、ABPA、EGPA和IHES。CEP出现症状到确诊间隔时间平均为４个月，如咳嗽及呼吸困难等呼吸道症状持续1个月以上、影像学上出现负相肺水肿征表现者，则需考虑CEP。CEP因发病时临床缺乏特异性表现，容易被误诊，临床上抗生素久治不愈的“肺炎”和吸入激素治疗控制不佳的“哮喘”，也需警惕CEP。
EGPA患者从主诉到确诊往往需要3~6年，典型病程通常会经历３个阶段：前驱期（哮喘和副鼻窦炎）、组织嗜酸性粒细胞浸润期和血管炎期。EGPA患者常在哮喘持续数年后发展至血管炎阶段，不同阶段可互相重叠。
ABPA是对寄生于支气管内的曲霉抗原产生的变态反应，主要呼吸道症状为咳嗽、咳痰、喘息，症状反复加重与缓解期交替，多于哮喘诊断多年后发病。由于临床对该病认识不足，诊断较为延迟，往往肺部出现不可逆性结构损害才得以确诊。
IHES患者以长时间、高水平的血嗜酸性粒细胞增多为特点，血嗜酸性粒细胞持续>1.5×109/L超过6个月，同时伴有多器官受累。
2.3 伴有喘息样发作的ELD EGPA、ABPA和CEP患者均以喘息和咳嗽为主要症状，可表现为哮喘症状的反复发作。大多数CEP患者有哮喘、特应性皮炎和过敏性鼻炎等过敏性疾病史，ABPA常见于哮喘和囊性纤维化患者。EGPA几乎全部发生在哮喘患者身上，多伴过敏性鼻炎，从哮喘发生到发生血管炎时间平均3~9年[8,13]。在确诊之前，上述ELD患者往往被首诊为单纯哮喘，即使给予规范治疗，哮喘症状仍控制不佳，通常考虑为难治性哮喘。
因ABPA的影像学表现和咳痰性状具有一定特点，一般与其他原发性ELD鉴别不难。如反复哮喘样发作的患者胸部CT显示中央性支气管扩张和（或）黏液栓塞，咳棕褐色痰栓，则高度提示ABPA。血清烟曲霉特异性IgE升高、烟曲霉皮试速发反应阳性且血清总IgE水平显著升高（>1000 kU/L）有助于ABPA的诊断，可与CEP和EGPA明确鉴别[14]。
CEP好发于40~50岁人群，哮喘可以伴发、先发或后发于CEP。对于哮喘控制不佳的患者，如肺部浸润影分布特点符合“负性肺水肿征”表现，则提示CEP，应行BALF检查。大多数CEP患者BALF嗜酸性粒细胞>40%，有助于诊断。在非ELD中，隐源性机化性肺炎（COP）的临床和影像特点与CEP相似，容易混淆。CEP患者BALF嗜酸性粒细胞明显增多，而COP患者BALF中淋巴细胞数量占优势。
EGPA是一种系统性坏死性血管炎，多系统受累导致相应器官功能异常是EGPA的共同特征，有助于与CEP和ABPA的鉴别。其中副鼻窦病变较为常见，还可引起皮疹、鼻窦炎或肾脏损害等肺外表现，而CEP和ABPA通常不影响肺外器官。大多数EGPA患者的哮喘在成年期发作，症状较单纯哮喘严重，并多为糖皮质激素依赖型。EGPA的肺部浸润病灶部位和形态多变是其特点，呈游走性改变，大约40%的患者核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（p-ANCA）阳性[15]。
因此，难治性哮喘伴有肺部游走性病变或伴多系统症状，需要考虑EGPA。少数鉴别困难的情况下可能需要组织学诊断，EGPA患者肺部和（或）皮肤病理可发现小血管和中血管血管炎及血管外嗜酸性肉芽肿。
由此可见，对于血嗜酸性粒细胞增高、以喘息为主要表现的患者，如出现肺部游走性病变和支气管扩张等病变，临床上有多器官功能受累，不能用单纯哮喘诊断来解释病情时，需考虑上述ELD的诊断。结合影像学特征、ANCA等血清学指标，必要时进行肺组织活检，有助于明确鉴别。
2.4 伴多系统受累的ELD ELD患者出现多系统受累，需考虑EGPA和IHES。基础疾病、血嗜酸性粒细胞水平和ANCA等实验室检查有助于两者鉴别，必要时需进行组织活检。与EGPA相比，IHES患者的血嗜酸性粒细胞增多程度重、持续时间长，这是IHES的突出特点。多数IHES患者嗜酸性粒细胞绝对计数>1.5×109/L，持续≥6个月，可出现嗜酸性粒细胞前体细胞和粒细胞前体细胞，伴有多器官受累及多系统功能不全。IHES的临床表现和影像学缺乏特异性，诊断需排除其他已知病因导致的ELD。与IHES不同，EGPA多有哮喘、多发性单神经炎、鼻窦炎等病史，p-ANCA阳性和肺部游走性病变也有助于EGPA与IHES的鉴别。
ELD是一组以肺组织和（或）外周血嗜酸性粒细胞增多为特征的异质性疾病。外周血嗜酸性粒细胞增多通常是诊断ELD的首要线索，BALF是诊断ELD的重要手段，多数情况下肺活检不是必需的诊断手段。ELD的正确诊断依赖于详细的病史询问，结合临床影像表现和实验室检查结果。起病特点、基础疾病和多系统损害有助于ELD之间的鉴别，必要时可进行组织活检进一步明确鉴别。
参考文献（略）
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