奇怪的蛋白尿
患者女，41岁，因“双下肢水肿9天”于2021年9月11日入院。
现病史：
入院前9天患者无明显诱因出现双下肢对称性凹陷性水肿，双下肢水肿至膝关节，伴泡沫尿，无脱发、光过敏、口干眼干、雷诺现象。就诊于当地医院，完善相关检查，尿常规：蛋白 3+。肝功：白蛋白 14g/L， ANA1:620，抗核抗体谱：抗RO-52抗体阳性。胸部CT：1.左肺下叶背段感染性病变。2.右肺中叶、左肺下叶条状影。诊断为“肾病综合征、肺部感染”，予以糖皮质激素抗炎、抗感染、利尿等治疗后，患者水肿较前消退，为进一步明确病因，患者就诊于我科门诊，门诊以“蛋白尿待查”收入我科。
查体：生命体征平稳，双下肢凹陷性水肿，余阴性。
既往史、个人史、家族史：无特殊。
辅助检查：
【一般检查】2021-09-11 肝肾血脂9项：总蛋白 61.7 g/L ↓，白蛋白 20.6 g/L↓，球蛋白 41.1 g/L ↑，ALP 155 U/L ↑，γ-GT 202 U/L ↑，甘油三酯 2.30 mmol/L↑，总胆固醇 7.65 mmol/L↑。BNP：199.10 pg/ml ↑。尿液检查：蛋白 3+。尿蛋白1330.9 mg/24H ↑。血图分析、电解质、心肌酶谱、肾小管功能、血浆D-二聚体、大便常规、肺癌标志物未见明显异常。
【炎症指标】ESR78 mm/第一小时↑、CRP 正常，Fib7.36 g/L ↑，PCT未见明显异常。
【感染指标】结核感染T细胞检测：对照水平P-N 4959.3 pg/ml ，刺激水平T-N 4959.3 ，结核杆菌感染判断阳性。抗O、呼吸道病原体九联、EB病毒、torch1、人巨细胞病毒、真菌D及GM试验、乙肝两对半、丙肝、艾滋、梅毒未见明显异常。
【免疫】ANA1:320核膜型。抗核抗体谱：抗Ro-52 阳性+++，抗M2线粒体抗体阳性+++。免疫球蛋白补体：IgA 5.21 g/L ↑，IgM 6.15 g/L ↑，轻链(λ) 2.30 g/L ↑。抗心磷脂抗体(IgM) 129.44 RU/ml ↑，抗β2糖蛋白抗体(IgM) 77.77 RU/ml ↑。自免肝抗体谱：ANA 阳性1:1000胞浆颗粒型，抗线粒体抗体(AMA) 阳性1:1000，抗线粒体M2抗体（AMA-M2） 936.3 RU/ml ↑。抗磷脂酶A2受体抗体、自身抗体2项、抗CCP抗体、抗肾小球基底膜抗体、血管炎抗体谱、抗人球蛋白试验、类风湿因子、易栓症阴性。
【影像】腰椎骨密度：在同龄骨密度范围。甲状腺、腹部、心脏、双下肢静脉血管、肾动脉、肾静脉彩超：未见确切异常。
考虑诊断：1.蛋白尿待查：继发性肾损害？原发性肾损害？
2.肺部感染
3.原发性胆汁性胆管炎
4.高脂血症
5.低蛋白血症
【治疗】入院后予以甲泼尼龙 40mg qd抗炎、哌拉西林他唑巴坦抗感染、熊去氧胆酸保肝、抑酸护胃、预防骨质疏松等治疗。
经治疗后患者双下肢水肿消退，肝功好转，复查尿蛋白定量定性均转阴。但于2021-09-16复查胸部CT示：1.左肺下叶炎症可能，建议治疗后复查除外肿瘤性病变，2.纵隔及双侧腋窝多发淋巴结增大，左肺门增大并可疑软组织影，请结合临床进一步检查。
故进一步完善纤维支气管镜及肺泡灌洗液检查：
肺泡灌洗液Xpert结核分枝杆菌检测：结核分枝杆菌检测（MTB) 检出低，Prob A 阳性，Prob B 阳性，Prob C 阳性，Prob D 阳性，Prob E 阳性。GM试验阴性。
肺泡灌洗液NGS检查提示：结果回示：（肺泡灌洗液1）细菌：结核分枝杆菌复合群（2）；真菌：黄曲霉（5）；病毒：人疱疹病毒4型（10）；寄生虫未见。（肺泡灌洗液2）细菌：常见微生态菌群；真菌：未发现；病毒：人类冠状病毒OC43（146）；寄生虫未见。
该患者蛋白尿原因分析：
1. 病理性or生理性？
患者中年女性，无发热、剧烈运动等应激因素，且蛋白尿量大，蛋白尿同时合并水肿、低蛋白血症及高脂血症，不治疗时无好转，院外经糖皮质激素治疗后有效，故考虑为病理性蛋白尿。
2.肾小管or肾小球性蛋白尿？
患者但院外查：肾病综合征水平的蛋白量，且患者除外肾损药物毒物史、高血压等引起肾小管损伤因素，我院肾小管功能正常，故除外肾小管性蛋白尿，考虑肾小球源性蛋白尿。
3.肾小球性蛋白尿系原发性or继发性？
①患者蛋白尿时发现肺部病变，广谱抗生素抗感染治疗后肺部病变无明显吸收，找到结核证据，故肺结核明确。患者无血尿、脓尿，无尿路刺激症状，未经抗结核治疗，仅使用甲泼尼龙抗炎治疗后尿蛋白即转阴，因此考虑该患者肾结核可能性小，考虑患者蛋白尿考虑继发于肺结核导致的免疫反应可能性大。
②患者ANA1:320，抗Ro52抗体阳性，合并原发性胆汁性胆管炎，不除外免疫因素导致的肾损害，遗憾的是该患者未能肾活检。
③肿瘤所致：患者肺部阴影，需要抗痨治疗后复查胸部CT或者进一步活检证实肺部阴影是否为肿瘤，肿瘤也可以导致肾病综合征，因此有待患者随访结果。
④如排除继发因素，考虑原发性肾病综合征。
故出院诊断：
1.肾病综合征（肺结核所致？自身免疫病所致？肿瘤所致？）
2. 肺结核
3. 肺部肿瘤？
4. 原发性胆汁性胆管炎
5. 低蛋白血症
6. 高脂血症
下一步治疗、随访：停用糖皮质激素，使用熊去氧胆酸保肝治疗，结核防治中心进一步规律抗结核治疗，规律随访结核毒副作用，1-2周后常规检测血常规、肝肾功、尿常规、尿蛋白定量，1月后随访胸部CT检查。
知识小结
一、蛋白尿
定义：尿蛋白定量＞150mg/24h，或尿白蛋白/肌酐＞200mg/g，或尿蛋白定性试验阳性。
分类：
1.生理性蛋白尿，常见于①功能性蛋白尿，常见于剧烈运动、发热、紧张等应激状态；
②体位性蛋白尿，常见于青少年，卧位时尿蛋白消失，一般尿蛋白＜1g/24h。
2.肾小球性蛋白尿，肾小球滤过膜受损，通透性升高，血浆白蛋白滤出并超过肾小管重吸收能力。常分为①选择性蛋白尿，病变较轻，尿中以白蛋白为主的中小分子量蛋白质；②非选择性蛋白尿，病变较重，尿中除中小分子量蛋白质外，还有大分子量蛋白质，如，IgG等。
3.肾小管性蛋白尿，肾小管结构或功能受损时，肾小管重吸收功能障碍导致。一般尿蛋白＜2g/24h。
4.溢出性蛋白尿，血中小分子量蛋白质超过了肾小管重吸收阈值所致，可见于多发性骨髓瘤轻链蛋白、血红蛋白、肌红蛋白等异常增多。
5.组织性蛋白尿，为肾组织破坏及分类所产生的蛋白质，一般尿蛋白＜0.5g/24h，很少＞1g/24h，可见于肾盂肾炎、尿路肿瘤等；
二、肾病综合征
【定义】①尿蛋白＞3.5g/24h；血浆白蛋白＜30g/L；③水肿；④血脂升高。其中①②两项为必须。
【病因】：
1.继发因素：
（1）感染：细菌（链球菌、结核、梅毒等），病毒（乙肝、丙肝、HIV等）寄生虫等
（2）毒物、药物：蜂蛰伤、蛇毒、汞、丙磺舒、海洛因、卡托普利、华法林等
（3）过敏：抗毒素、疫苗过敏
（4）继发性肿瘤：实体肿瘤及血液系统肿瘤
（5）免疫：SLE，冷球蛋白血症、过敏性紫癜、系统性血管炎、淀粉样变等
（6）代谢：糖尿病、Graves病、粘液水肿
（7）遗传性疾病：Alport综合征，Fabry病，指甲-髌骨综合征等
（8）其他：妊娠高血压综合征、肾移植排斥、肾动脉狭窄等。
2.除外继发因素考虑原发因素所致。
三、结核感染与肾损害
1、肾结核：常由血型播散而来，临床表现有尿路刺激征、血尿脓尿、腰痛及低热盗汗等全身表现，患者可发生肾实质病变，包括间质性肾炎和肾小球肾炎[1-2]。
2、肾外结核：结核感染可诱发肾病出现，肾病患者常使用激素及免疫抑制剂治疗，这类患者易合并结核感染。结核感染导致的肾损伤可以是IgA肾病、膜性肾病、新月体肾炎、系膜增生性肾小球肾炎[3]等。
四、肿瘤与肾病综合征
肿瘤患者可出现肾病综合征，如血液系统肿瘤及实体肿瘤，实体肿瘤以肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌最为常见，主要与肿瘤细胞直接浸润、肿瘤所致免疫异常导致肾损伤、化疗药物的应用等有关，肾脏病理可出现膜增生性肾炎、膜性肾病、微小病变肾病、局灶阶段肾小球硬化、新月体肾炎等。
参考文献
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[1] Chapagain A, Dobbie H, Sheaff M, Yaqoob MM. Presentation, diagnosis, and treatment outcome of tuberculous-mediated tubulointerstitial nephritis. Kidney Int. 2011;79(6):671.
[2] Sun L, Yuan Q, Feng J, et al. Be alert to tuberculosis-mediated glomerulonephritis: a retrospective study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012; 31:775.
[3] Kiran Preet Malhotra1 , Abhilash Chandra2，et al. Tuberculosis as a Microbiologically Proven Etiology of Membranous Nephropathy and Interstitial Nephritis. Saudi J Kidney Dis Transpl 2019;30(6):1447-1449.
作/者/介/绍
黄冬梅
重庆医科大学附属第二医院
风湿免疫科医师
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