引 言
甲状腺结节的良恶性鉴别是临床诊疗工作的常见问题。对于医生而言，如何鉴别甲状腺结节良恶性也是一项必修的技能。在中华医学会第十九次全国内分泌学术会议（CSE2020）上，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的王曙教授以“甲状腺结节和甲状腺癌的鉴别思维”为主题发表精彩演讲。
随着国家对卫生工作的重视，人们对健康的关注度提高以及高分辨率彩超的普及，每年体检发现甲状腺结节的患者越来越多。甲状腺结节以良性为主，约有 5% 是甲状腺癌；甲状腺癌中以甲状腺乳头状癌(PTC)为主，高达81%。世界范围内甲状腺癌的发病率呈上升趋势。韩国甲状腺癌上升至女性癌症首位。2017年我国国家癌症中心统计报告显示，甲状腺癌发病率增长迅速，已上升至城市女性癌症第5位。而甲状腺癌发病率的增长主要来自于PTC（见图1）。
图1：甲状腺癌的发病率
那么应该如何鉴别甲状腺结节和甲状腺癌呢？两者的鉴别主要围绕以下3个问题：
①判断是否是甲状腺结节
②判断结节的良恶性
③判断恶性结节的低高危
针对这些问题，王教授建议按照以下诊疗流程进行判断：
1.
临床评估：病史和体格检查
需要仔细询问患者的病史：家族史、放射性接触史、有无压迫症状等；颈部触诊注意结节是否固定。良性结节一般质地中等、光滑、活动度良好；甲状腺癌一般质地较硬、表面不平、边缘不整、活动度不佳或边上有淋巴结肿大。
此外，注意观察结节生长速度，一般单纯良性结节生长较缓慢，随时间变化不大，但癌在某个阶段生长迅速，如果侵犯神经会导致声音嘶哑，侵犯气管会导致气急，侵犯食管可导致进食困难。
2.
实验室检查
甲状腺疾病常用的实验室检查项目包括血中甲状腺激素检测、甲状腺相关自身抗体和甲状腺蛋白检测：
√ 甲状腺激素检测：总甲状腺激素、游离甲状腺激素以及促甲状腺激素(TSH)；
√ 甲状腺相关自身抗体和甲状腺蛋白检测：甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化酶抗体(TPOAb)、TSH受体抗体(TRAb) 、甲状腺球蛋白(Tg)。
认识和了解甲状腺结节患者的甲状腺功能状态，不仅可以为临床诊断提供帮助，还能增强选择正确治疗方法的信心。王教授强调，甲功检查提示甲亢伴有实质性结节者，应排除高功能腺瘤；对于有甲状腺疾病家族史患者可测降钙素。
3.
超声评估
超声检查操作简便、无创而廉价，是甲状腺最常用且首选的影像学检查方法。2015年美国甲状腺学会(ATA)成人甲状腺结节和分化型甲状腺癌指南推荐：基于甲状腺结节的超声特征，组合不同超声特征建立甲状腺结节超声模型，分为高危型、中危型、低危型、极低危型和良性型。以高危型为例，实质性低回声结节或混合性结节的实性低回声部分，通常伴有1个或多个以下特征（见图2）：
√ 边缘不规则（浸润性、微小分叶性）
√ 微小钙化
√ 纵横比>1
√ 环形钙化伴有部分软组织成分突出
√ 甲状腺外侵犯
图2：超声诊断提示甲状腺结节高危特征
此外，甲状腺影像报告和数据系统（TI-RADS）对甲状腺结节恶性程度进行评估，有助于规范甲状腺超声报告，建议在有条件的情况下采用。但目前TI-RADS分类并未统一，可参考表1标准。通常良性结节 TI-RADS 分级一般在 3 级以下，4 级以上有癌的可能性，5 级癌的可能性更高。
表1：TI-RADS分类
王教授强调，对于已知或怀疑存在甲状腺结节的所有患者，均应进行甲状腺及颈部淋巴结超声检查。高分辨率彩超能检测出直径≥3mm的囊实性或实性甲状腺结节，但鉴别能力取决于超声医师的临床经验。
4.
甲状腺细针穿刺（FNA）
FNA是评估甲状腺结节的重要手段。2015年ATA指南建议，对于≥1cm伴高度可疑的超声特征、≥1.5cm伴低度可疑的超声特征以及≥2cm伴极低度可疑的超声特征的结节，可进行FNA；不满足上述标准的结节以及纯囊性结节无需穿刺。2016年AACE指南描述相对放宽，但同样提出，对于直径<5mm的结节，应该选择超声监测随访而不是活检。
甲状腺穿刺病理报告显示大部分PTC为经典型。PTC目前有13种病理学亚型，精确诊断每种亚型存在一定的难度，例如临床上有可能将滤泡型甲状腺乳头状癌与甲状腺滤泡性癌混淆。此外，大多数PTC是需要手术治疗的，但目前对于甲状腺微小乳头状癌（PTMC）是否行手术治疗尚存争议。有的医生认为所有甲状腺微小癌都是恶性肿瘤，存在转移恶化的风险，并可能导致死亡，应采取手术治疗；而有的医生则认为多数的甲状腺微小癌进展缓慢，可密切随访，待癌长大后再进行手术也不会影响患者预后。那么甲状腺微小癌究竟要不要做手术？2015年ATA指南提出，极低危肿瘤（如未见转移和局部侵袭的微小乳头状癌，细胞学也无侵袭表现），可暂不手术，代以严密监测。但是甲状腺癌又该如何区分高危与低危呢？这就需要利用分子诊断技术来进一步判断。
5.
分子诊断
分子诊断在甲状腺结节的良恶性鉴别中扮演着越来越重要的角色。分子诊断主要有以下两个作用：
①排除恶性结节，减少对于良性结节的过度治疗；
②确证恶性结节，从而制定后续的治疗方案。
有研究表明，甲状腺良性结节与甲状腺乳头状癌（PTC）具有不同的分子遗传特征。另有研究证实，甲状腺良性结节与 PTC 具有不同的发育起源，提示PTC并不是从良性的甲状腺结节转化而来，绝大多数甲状腺结节并不会演变为PTC。
甲状腺癌涉及的分子信号通路包括 MAPK，PI3K 信号通路；涉及的突变方式包括点突变、染色质内重排、染色质间重排等；涉及的基因包括 BRAF，NRAS，KRAS，TERT 等。国内一项研究探讨了355例中国人群PTC基因突变情况，分析发现72.4%为BRAF突变，2.8%为RAS突变，13.8%为融合基因。
目前BRAFV600E突变与PTC转移的关系仍存争议。有30%-67%的PTC微小癌患者有BRAFV600E突变，但是只有2%-3%的PTC微小癌肿瘤复发或有进展，提示PTC微小癌患者BRAFV600E突变可能并不是一个预后指标。而TERT突变可以更加有效地评估PTC的不良预后，但是TERT 突变作为甲癌标志物存在一定的局限性。
基因芯片是目前临床遗传学诊断的一项常规的技术。目前不仅可以利用基因芯片的方式辅助甲状腺结节的良恶性鉴别，还可以利用芯片来辅助判断结节的恶性程度。但是基因芯片应用于甲状腺癌的诊断也存在局限性：
√ 基因芯片价格昂贵，技术要求高，在各级医院开展难度大；
√ 基因芯片并未完全覆盖甲癌发病的所有突变，特异性不能满足；
√ 分子诊断有可能带来一些伦理问题。
最后王教授总结道，甲状腺结节的良恶性鉴别要结合病史、体检、B 超、病理、分子诊断来综合判断。未来，分子诊断将成为甲状腺结节良恶性鉴别的重要手段，可以协助判断结节的良恶性以及恶性程度，为临床诊断和治疗方案的选择提供有力支持。
专家简介：王曙
上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科主任医师，博士生导师
中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委
中华医学会内分泌学分会甲状腺学组委员
中华预防医学会甲状腺专委会副主任委员
中华内分泌代谢杂志编委
内科理论与实践杂志编委
长期致力于甲状腺疾病的临床与研究
本内容仅供医疗专业人士阅读
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