神经纤维瘤病（神经病学人卫9版）

   常见的神经皮肤综合征包括神经纤维瘤病、结节性硬化症和脑面血管瘤病,它们以神经系统、皮肤和眼部等多器官或多系统病变为主要特征。此类疾病是源于外胚层的器官发育异常所致,也可以累及中胚层和内胚层器官如心、肺、骨、肾、胃肠等。

   神经纤维瘤病(neuroibromatosis,NF)是中枢神经系统最常见的常染色体显性遗传病之一,它是基因缺陷使神经嵴细胞发育异常导致的多系统损害,最主要的两个临床表现是皮肤牛奶咖啡斑和多发的神经纤维瘤,除此之外,还可伴有骨、内分泌腺或其他脏器的先天性异常。根据临床表现和基因定位，目前最常见的两种神经纤维瘤病是I型(NF I )和I型(NF II)。NF I由von Recklinghausen(1882年)首次描述，主要特征为皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤,外显率几乎是100% ,基因定位于染色体17q11. 2,患病率为(30 ~ 40)/10万;NF II主要是20岁左右出现双侧听神经瘤，皮肤改变很轻,故又称为中枢神经纤维瘤或双侧听神经瘤病基因定位于染色体22q12。

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病因和发病机制

  NFI基因组跨度350kb,cDNA长11kb,含56个外显子,编码2818个氨基酸，组成327kD的神经纤维素蛋白(neurofibromin) ,分布在神经元;NF II的致病基因为merlin( 或称schawannomin)。这两个基因的产物是肿瘤抑制因子,当NF I基因出现易位、缺失、重排或点突变,或NF II基因缺失突变后，导致来源于神经嵴的细胞成分如施万细胞、黑色素细胞、神经内膜的成纤维细胞以及皮肤和神经的细胞在多个部位过度增殖,黑色索细胞功能异常而致病。

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病理

  主要特点是外胚层神经组织发育不良、过度增生和肿瘤形成。NF I神经纤维瘤好发于周围神经远端脊神经根,尤其是马尾;脑神经多见于听神经、视神经和三叉神经。脊髓内肿瘤包括室管膜瘤和星形胶质细胞瘤,颅内肿瘤最常见为脑胶质细胞瘤。镜下见细胞有时呈梭状排列，细胞核呈栅栏状。

  皮肤肿瘤的特点是表皮很薄,基底层可以色素化或非色素化。真皮层的胶原和弹力蛋白被疏松排列的结缔组织细胞所取代。皮肤色素斑内的黑色素细胞数量是正常的,只是黑色素体增多。2%~5%的肿瘤有恶变的可能,在外周形成肉瘤;在中枢形成星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。NF II多见双侧听神经瘤和多发性脑膜瘤，瘤细胞排列松散,巨核细胞常见。

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临床表现

1.神经纤维瘤病I型

(1)皮肤症状

1)皮肤牛奶咖啡斑:是具有诊断性的临床表现,几乎所有的患者均存在。大多数出生时已有，形状大小不一，边缘不整,不凸于皮面，好发于躯干非暴露部位;皮肤牛奶咖啡斑(图20-2)数量在6个以上,青春期前直径>5mm,青春期后直径>15mm,对NFI具有诊断价值。

2)雀斑和色素沉着:腋窝、腹股沟(在出生时罕见,在儿童期和青春期出现)和乳房下的雀斑样或弥漫性色素沉着,以及小圆形白点也是特征之一。面积大而色黑的色素沉着常伴有下面的丛状神经纤维瘤，位于中线者则提示可能存在脊髓肿瘤。雀斑的面积比牛奶咖啡斑小，出现时间晚。

(2)神经症状:神经纤维瘤也是此病具有特征性的临床表现。常见的神经纤维瘤有:

1)皮肤或皮下肿瘤:最常见。皮肤肿瘤位于皮内,形成软或硬的丘疹,大小从数毫米到数厘米不等,形状各异,无蒂或有蒂。颜色呈肉色或紫罗兰色,丘疹顶端有黑头粉刺,按压的时候,软瘤可以陷进皮内。皮下肿瘤(图20-3)有两种形式,一种是分散附着于一条神经上的硬结节,可以移动,也可以引起疼痛、压痛、放射痛或感觉异常;一种是神经干及其分支弥漫性神经纤维瘤,常伴有皮下组织的过度生长,称为丛状神经纤维瘤或称神经纤维瘤性象皮病，即使单发,亦有诊断价值。它们多分布于面部、头皮、颈部和胸部,具有局部侵袭的特点,可以出现骨侵蚀和疼痛,也可伴有明显的色素沉着或多毛症。

2)周围神经或神经根肿瘤:周围神经均可累及，马尾好发,肿瘤呈串珠状沿神经干分布,一般无明显症状,但大的肿瘤可产生压迫症状。如肿瘤突然长大或伴剧烈疼痛可能为恶变。另外,支配内脏和血管的自主神经也可出现肿瘤。

3)颅内肿瘤:可合并脑膜脊膜瘤、多发性脑膜瘤、胶质瘤、脑室管膜瘤等,视神经、三叉神经及后组脑神经均可发生,少数病例可有智能减退、学习困难、发育障碍和癫痫发作等。

4)椎管内肿瘤:脊髓任何平面均可发生单个或多个神经纤维瘤、脊膜瘤，可合并脊柱畸形和脊髓空洞症等。此病的神经症状主要是由中枢或周围神经肿瘤压迫引起,其次为胶质增生、血管增生和骨骼畸形所致,约50%的患者出现。

(3)眼部症状:裂隐灯下可见到虹膜上突起的粟粒状橙黄色圆形小结节,为错构瘤，也称Lisch结节,是NF I的特征性改变。使用红外线单色光检眼镜检查可见到脉络膜补丁样改变。上脸可 见纤维软瘤或丛状神经纤维瘤,眼眶可扪及肿块和搏动。视神经肿瘤的最常见症状是单侧、难以纠正的视力丧失,但是也可以仅仅出现外周视野的缺损、颜色分辨困难、视神经乳头苍白或突眼。

(4)其他系统损害:先天性骨发育异常较常见，包括脊柱侧凸伴或不伴有后凸,颅骨不对称、缺损和凹陷等。肿瘤直接压迫可导致骨骼改变,如听神经瘤可引起内听道扩大;脊神经瘤可引起椎间孔扩大、骨质破坏。长骨、面骨和胸骨过度生长、长骨骨质增生、骨干弯曲和假关节也较常见。NF I可以出现高血压，此时应注意是否合并有肾上腺嗜铬细胞瘤或肾动脉狭窄。也可合并脑血管损害如脑血管扩张狭窄、moyanoya病或动脉瘤等,偶尔有腹肌的萎缩和部分性白化病。

2.神经纤维瘤病II型  双侧听神经瘤是NFII的主要特征,患者可出现听力丧失和耳鸣。皮肤症状没有或很少,有些患者可合并脑脊膜瘤、神经鞘瘤或青少年后囊下晶状体混浊。

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辅助检查

  x线平片可见各种骨骼畸形;CT、MR、椎管造影等有助于发现中枢神经系统肿瘤。头颅MRI上有时见到脑实质内不明原因的T₂高信号病灶,即NF相关亮点,一般不增强,没有占位效应,随着年齡增大而渐消散,有人认为是良性错构瘤。脑干听觉诱发电位对听神经瘤有较大的诊断价值。NF I患者可见脑容量增加(巨脑)。基因分析可以确定NF I和NF II突变类型。

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诊断

  NF I诊断标准,符合下列2条或2条以上可确诊:①6个或以上的牛奶咖啡斑或色素沉着班,青春期前直径>5mm,青春期后直径>15mm ;②腋窝或腹股沟区的雀斑;③2个或以上的任一类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤;④视神经胶质瘤;⑤2个或以上的虹膜错构瘤( Lisch结节) ;⑥特征性骨病变,如蝶骨发育不良或长骨皮质增厚伴或不伴假关节;⑦-级亲属有确诊的 NF I患者。当患儿仅有牛奶咖啡班及雀班时,可行基因检查辅助诊断。

NF II诊断标准,满足下面其中一条就可以确诊:①影像学检查确诊双侧听神经瘤;②一级亲属有NFII并有单侧听神经瘤;③一级亲属有NFII和有下列中的两项:神经细胞瘤、脑膜瘤、胶质瘤和青少年后囊下晶状体混浊。

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鉴别诊断

  应同脑干胶质瘤脑膜瘤、脊髓出血、脊髓梗死、脊髓硬膜外脓肿、马尾和脊髓圆锥综合征、脊髓空洞症骨纤维结构不良综合征和局部软组织蔓状血管瘤等相鉴别。

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治疗及预后

  目前无特殊治疗。听神经瘤、视神经瘤等颅内及椎管内肿瘤可手术治疗，部分患者可用放疗。癫痫发作者可用抗痈药物治疗。大部分NF I患者可以存活相当长的时间,但是当合并有高血压、脊髓损害或肿瘤恶变时，总体的预期寿命将减少15年左右。

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