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新型多靶点神经保护剂开启缺血性卒中神经保护治疗大门。
缺血性卒中是由于脑血管病变引起脑组织缺血，并通过一系列复杂的缺血级联反应导致神经元坏死的疾病。缺血性卒中也是脑血管病最常见的类型，占比高达87%，严重危害人民健康[1]。
缺血性卒中早期治疗关键是尽快再通血管，促进缺血半暗带区血流恢复，及时挽救未坏死脑细胞。目前急性缺血性卒中早期开通血管手段包括静脉溶栓和血管内治疗。此外，神经保护也是缺血性卒中治疗的重要策略之一，相比血管再通严格的时间窗和禁忌证限制，急性缺血性卒中早期应用神经保护剂则具有更广阔的空间。神经保护剂可通过阻断缺血级联反应各个环节来减轻缺血损伤，挽救缺血半暗带脑细胞[2]。因此，有效的神经保护剂的研发越来越受到关注。
Part 1
神经保护剂作用机制不一，
临床试验通过率低
缺血级联反应主要包括兴奋性氨基酸释放、细胞内钙离子超载、钙离子依赖性酶的激活、一氧化氮（NO）和自由基生成、炎性反应、细胞凋亡等。目前针对神经保护的研究非常多，根据药物作用于缺血级联反应的不同环节，神经保护剂分为钙离子通道阻滞剂、谷氨酸受体拮抗剂、γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂、自由基清除剂、NO介质、细胞膜稳定剂、线粒体保护剂和其他类型。这里介绍几种主要类型[2,3]：
图1：脑缺血的生理病理学机制
钙离子通道阻滞剂：钙离子通道阻滞剂中尼莫地平具代表性，属于1,4二氢吡啶类钙通道阻滞剂和脑血管舒张剂，被认为具有神经保护作用，主要作用于血管平滑肌的电压依赖性钙通道，抑制钙离子内流。不过，迄今为止，尼莫地平的神经保护作用仍处于临床研究阶段，未被完全验证或完全否定，需要更多大型的随机对照研究去进一步探索。
谷氨酸拮抗剂：目前的研究主要集中在谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体（NMDAr），其代表性药物有塞福太（selfotel）、加维斯替奈（gavestinel）。这些药物在动物实验中已经证实有神经保护作用，但在临床随机对照试验均失败，未能进入临床应用。
自由基清除剂：依达拉奉是一种亲脂性自由基清除剂，可透过血脑屏障、清除自由基。自由基清除剂可以达到减轻缺血性脑卒中脑损伤的目的，是未来神经保护药物研究的重要方向。该药物目前已有长期临床应用历史，大样本真实世界研究（RWS）显示其疗效显著且安全性高[4]。
GABA受体激动剂：GABA受体激动剂是传统的镇静剂，动物实验发现其在缺血性卒中模型下有神经保护作用，主要药物有氯美噻唑、地西泮。但目前暂无临床随机对照研究显示 GABA 受体激动剂的神经保护作用。
抗炎药物：炎症反应是卒中后的早期反应之一，缺血局部脑组织白细胞聚集和小胶质细胞激活导致多种促炎细胞因子产生[3]，这些炎性细胞和促炎细胞因子共同作用导致神经元进一步损伤。因此，炎症方面的研究也有许多，如右莰醇就被发现有显著的抗炎作用。MCAO（大脑中动脉阻塞）大鼠动物模型研究显示[5]：右莰醇能显著抑制缺血/再灌注损伤导致的促炎性介质TNF-α、iNOS、IL-1β和环氧合酶2（COX-2）的表达，抑制炎症反应。
Part 2
国际神经保护临床试验新进展
大量的临床前研究已经证明了神经保护治疗在缺血性卒中动物模型中的潜在益处。然而，将神经保护治疗从动物模型转化到人类的效果大多不理想。随着人们对急性缺血性卒中发病机制的理解不断深入，各种具有神经保护特性的药物也正在进行临床试验，探究其在神经保护中的作用[6]：
银杏内酯（Ginkgolides）：在实验性缺血性卒中动物模型中，银杏内酯及其衍生物可以减轻神经元损伤和缩小脑梗死范围。银杏内酯对脑缺血的神经保护作用归因于其对血小板活化因子（PAF）的拮抗作用，且能够降低血脑屏障通透性，抑制脑水肿和炎症，以及清除氧自由基。基于这些发现，一项针对缺血性卒中患者的大规模临床试验（GIANT）[6]目前正在评估银杏内酯和静脉溶栓联合治疗的疗效。
伊马替尼：伊马替尼治疗缺血性卒中的主要目的是改善组织型纤溶酶原激活剂（tPA）溶栓治疗的副作用，延长tPA治疗的时间窗。使用伊马替尼和静脉溶栓联合治疗急性缺血性卒中患者的II期临床试验表明，伊马替尼可以减轻患者的神经功能障碍。基于这些发现，一项验证其疗效的Ⅲ期临床试验（NCT03639922）目前正在瑞典进行。
艾塞那肽（exenatide）：在缺血性卒中动物模型中，艾塞那肽可提供神经保护并减少缺血性脑梗死范围。艾塞那肽的作用机制包括下调缺氧诱导因子-1α的表达，降低诱导型NO合酶的表达和活性，减少中性粒细胞浸，减少活性氧生成。目前，一项II期临床试验（NCT03287076）正在进行，旨在评价艾塞那对脑卒中后神经功能预后的改善情况。
从现有数据中可看出，临床上有效的神经保护药物开发仍然有较大难度。同时，开发针对缺血级联反应中单一靶点的治疗药物，尽管成功抑制了特定的靶点，但总体治疗效果不理想。因此，有必要将研究重点转移到多效性、多靶点的神经保护药物，这些药物可干预缺血级联反应的多个阶段，以提供神经保护。
最近，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液Ⅲ期临床研究（TASTE）数据发布，打破了神经保护剂疗效不明确，机制不明确的僵局，带来了多靶点神经保护治疗新希望。TASTE研究结果已于2021年2月16日发表在美国心脏/卒中协会（AHA/ASA）官方期刊Stroke上。并且在2021年2月25日，神经保护研究进展暨TASTE研究结果发布会在首都医科大学附属北京天坛医院已成功举办，赢得了医药行业热烈反响。
Part 3
多靶点神经保护剂研发的“光明灯塔”，
带来神经保护治疗新希望
TASTE研究是一项在全国48家研究中心进行的随机双盲、平行阳性对照III期临床试验[7]，用于评价依达拉奉右莰醇注射用浓溶液对比依达拉奉注射液治疗急性缺血性卒中患者的疗效和安全性。主要疗效终点为治疗第90天改良Rankin量表（mRS）评分≤1分的患者比例，次要疗效终点为治疗第14天美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分相比基线时的变化。
研究结果显示，依达拉奉右莰醇组在第90天mRS评分在0~1分的受试者比例（67.18%）显著高于依达拉奉组（58.97%），主要疗效结果在各亚组之间基本一致；依达拉奉右莰醇组在治疗第14天NIHSS评分较基线改变值显著大于依达拉奉组。安全性上，两组在所有不良反应的发生率、严重不良反应发生率、死亡人数等方面相似。
图2：依达拉奉右莰醇组和依达拉奉组在第90天mRS评分情况
并且，对比依达拉奉组，依达拉奉右莰醇组能将治疗时间窗从24小时延长至48小时，极大提高了治疗适用人群范围。
作为新型双靶点神经保护剂，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液科学配伍了依达拉奉和右莰醇两种活性成分。依达拉奉主要通过清除氧化自由基使得脂质、神经细胞和血管内皮细胞的氧化及神经细胞死亡得以控制而减轻脑组织损伤和脑水肿；右莰醇可通过抑制炎症相关蛋白TNF-α、IL-1β、iNOS、COX-2表达以及NO的产生，并可激活GABA受体，从而抑制脑缺血亚急性期的炎症反应发挥作用。
二者有效阻断了脑缺血导致的神经细胞损伤的级联反应并阻止了病理变化过程的瀑布式发展，从而表现出显著的协同作用，发挥对脑缺血损伤的协同治疗作用，进而减少细胞凋亡和细胞坏死，保护血脑屏障，减轻脑水肿，从而保护缺血再灌注损伤。
依达拉奉右莰醇注射用浓溶液作为创新型多靶点神经保护剂，能较好地改善急性缺血性卒中患者预后，为急性缺血性卒中患者治疗带来了新希望。其高质量的III期临床研究也为未来神经保护剂的研发提供了宝贵的临床经验与新的研发思路。
另外，目前临床上进行静脉溶栓或机械取栓的患者已较为普遍，联合溶栓、取栓使用是未来神经保护药物研究的主流方向，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液目前也在进行相关试验，探究在再灌注条件下药物的疗效，力争为更多缺血性卒中患者带来获益。
参考文献：
[6] Paul S, Candelario-Jalil E. Emerging neuroprotective strategies for the treatment of ischemic stroke: An overview of clinical and preclinical studies[J]. Experimental Neurology, 2020: 113518.
[7] Xu J, Wang A, Meng X, et al. Edaravone Dexborneol Versus Edaravone Alone for the Treatment of Acute Ischemic Stroke: A Phase III, Randomized, Double-Blind, Comparative Trial[J]. Stroke, 2021, 52（3）: 772-780.
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