2018-11-08罗小平教授医学界儿科频道
饮食疗法对遗传代谢缺陷病可以抽薪止沸！
关于
遗传代谢缺陷病（Inborn Errors of Metabolism,IEM），大部分临床医生知之甚少，其中最重要的原因在于IEM在临床不多见，且病种繁多，疾病复杂。鉴于此，许多医生对IEM望而却步。就单个病种来说，IEM发生率不高，但是由于包含的病种多达数百种，整体IEM的发生率并不低，临床也不少见。
在刚刚结束不久的全国儿科学术年会上，
全国儿科内分泌遗传代谢病学组组长——罗小平教授为我们介绍了
遗传代谢缺陷病的营养管理。
罗小平教授
笔者将根据罗小平教授的授课内容，用通俗的语言复现，以期让读者更好地理解和消化。通过本次学习，您将对IEM有整体的理解，以后再次遇到IEM就能心中有数。
通过本次学习，您将收获以下知识：一、IEM有什么特点？
二、什么情况下应该考虑IEM？
三、新生儿IEM有何特点？
四、IEM有什么临床表现？
五、诱发IEM出现代谢危象的诱因有哪些？
六、IEM如何分类？
七、IEM的实验室检查有何特点？
八、IEM的整体诊治思路如何？
九、IEM的治疗原则包括哪些？
十、为什么营养管理对于IEM尤为重要？
一、IEM有什么特点？
遗传代谢缺陷病（Inborn Errors of Metabolism,IEM）是指由于基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷，从而导致机体生化紊乱，造成中间或旁路代谢产物堆积，终产物缺乏而引起一系列临床症状的一组疾病。
图一：一图理解IEM的来龙去脉
根本原因在于
酶缺陷，导致底物无法顺利转化，终产物产生不够；可以理解为坏东西无法代谢，好东西产生不足，从而导致机体紊乱。酶起作用需要辅助因子（A，B），酶缺陷导致底物堆积和产物不足，也会间接影响其他代谢途径，从而导致严重代谢紊乱。
1908年，英国Garrod研究尿黑酸尿症，首次提出IEM概念。此后，科学家们陆陆续续发现许多疾病都有类似的规律。
这些疾病的特点包括：
○单基因缺陷所致的代谢通路阻断；
○目前已发现多达800余种；
○80%属于常染色体隐性遗传；
○单病发生率低，群体患病率高；
○基因突变与临床表型关系复杂多样；
○临床表型缺乏特异性，有赖生化或分子遗传学方法确认；
○及时诊断处理，能挽救生命，减少伤残；
○进行家谱分析、遗传咨询，可以实现优生优育。
二、什么情况下应该考虑IEM？
由于IEM缺乏特异性临床表现，并没有非常明确的临床信号告诉医生什么情况下应该考虑IEM。但IEM也绝非无规律可寻，在某些临床现象下需要考虑IEM。
我们的临床思维，遵循
从常见病到罕见病，从多发病到IEM。如果一个患儿的临床表现，像是一种普通的疾病，但是经过积极治疗仍无法达到同类疾病的治疗效果，这时候应该要考虑IEM的可能性。
那么，
什么情况下应该考虑IEM？罗小平教授给我们列举了以下临床场景：
○间歇发作的疾病急剧恶化；
○类似急性中毒而又无毒物暴露或接触史；
○严重感染表现而各种培养阴性；
○对所疑诊的疾病常规治疗无反应；
○同胞或近亲曾出现相似状况或不明原因死亡；
○新生儿疾病急剧变化无法解释；
○反复发作性急性脑病；
○精神运动发育倒退；
○低酮症性低血糖；
○反复发作的Reye综合征；
○近亲婚配。
三、新生儿IEM有何特点？
与大儿童不同，
新生儿出现任何的异常表现，都要引起足够的重视。这是因为，新生儿极易受到自身或外界因素的影响，而且往往病情进展迅速。IEM由于先天存在酶或受体的功能缺陷，可能会在新生儿期就出现代谢失衡，从而表现出危重疾病的征象。
罗小平教授指出，如果新生儿出现以下临床表现，且无法用常见新生儿疾病来解释时，需要考虑IEM：
○非特异性症状；
○呕吐/腹泻；
○吸吮反射弱，喂养困难；
○嗜睡；
○生长发育停滞、体重不增；
○癫痫发作/脑水肿；
○异常气味；
○肌张力异常；
○同胞夭折。
四、IEM有什么临床表现？
尽管IEM的临床特征缺乏特异性，但也有蛛丝马迹可寻。
如，
许多IEM都会有不同程度的发育落后、智力低下、惊厥、共济失调等。这是因为，许多IEM由于代谢缺陷，会导致不同程度的神经系统损伤，从而出现发育比其他小朋友慢。此外，值得关注的是，如果一个小孩本来发育好好的，
突然出现发育倒退，就要高度怀疑遗传代谢缺陷病的可能。
罗小平教授介绍，
神经系统异常是IEM最常见的临床特征，表现为发育迟缓/倒退，智力低下，惊厥，共济失调，椎体外系运动障碍等。而对于小分子有机酸代谢病来说，常表现出不明原因的、顽固性、高阴离子间隙的代谢性酸中毒。这类疾病通常发病早，疾病危重，表现为嗜睡、喂养困难、发作性呕吐、呼吸异常等。
图二：IEM的临床表现（A）
图三：IEM的临床表现（B）
值得一提的是，并非所有的IEM都在新生儿期出现症状。
许多IEM在人体内环境稳态下不一定有症状表现出来，但在某些特殊情况下可出现急剧代谢危象，表现“凶猛”。如氨基酸病、有机酸代谢病和尿素循环障碍的患儿常常在大量进食蛋白质后出现代谢危象。
而另一些IEM可能表现“温和”，这些疾病毒性物质局限堆积于某个器官，累积到一定程度才会被发现，如粘多糖病、糖原累积病、肝豆状核变形等。
五、诱发IEM出现代谢危象的诱因有哪些？
如前所述，IEM并非一出生即有所表现，可能在生命中的任何时候表现出来，甚至有些IEM到成年才发病。酶缺陷，并非0（没有）和1（有）的关系，而更可能中间状态（有，但活性不够，如0.3）。
正因如此，
如果酶缺陷严重，可能会在生命早期就有严重临床表现；
而如果酶仍有一定活性，则会在“某些条件下”才表现出来。而后者，在临床上更常见。
也就是说IEM在一般情况下，缺陷的酶“竭尽所能”可能可以勉强维持机体的代谢需要，而“某些条件下”可能成为“压死骆驼的最后一根稻草”。这根“稻草”，就是诱因，英文叫Triggers。
诱因很多，
但最常见的是感染和进食代谢前体物质，具体如下：
图四：IEM常见诱因
六、IEM如何分类？
IEM整体可分为小分子病和细胞器病。常见小分子病包括氨基酸病、有机酸病、糖代谢障碍和金属代谢障碍等；细胞器病包括溶酶体病、过氧化物酶体病和线粒体病等。分类的依据基于代谢底物和累及的细胞结构来分类。
图五：IEM的分类
不同种类的IEM临床表现有所区别，可以在还没有酶学和基因检测的条件下，根据临床表现和普通生化做出初步的分类判断，以便早期治疗。
一般来说，小分子病“来势凶猛”，容易引起内环境紊乱，出现严重代谢危象、能量危象，表现为低血糖、高乳酸、高氨血症、高AG代谢性酸中毒等。
而
细胞器病则“润物细无声”，临床表现为缓慢、反复发作、进展性，常有肝脾肿大、骨骼畸形和精神运动发育迟缓或倒退。
当然，小分子病和细胞器病临床表现并非截然不同，而是常有交叉，上述特点只是整体上的区别。如细胞器病中的线粒体脑肌病，可能表现出急性能量危象、急性脑病而就诊。
七、IEM的实验室检查有何特点？
IEM的生化诊断，与常见病略有区别。其
生化诊断包括三个方面：普通生化、特殊生化和诊断生化。
图六：IEM的实验室检查特点
普通生化即临床常规检测项目，包括血常规、血气和电解质、脏器生化、凝血功能、输血前四项、感染指标、病原学检查等等。
对于细胞器病来说，由于内环境相对稳定，主要累及肝肾、神经系统和骨骼系统，所以普通生化最常见的问题主要为肝功能异常。而对于小分子病，普通生化则具有一定特征性，即表现为严重、顽固性、高阴离子间隙代谢性酸中毒（最具特征性），低血糖，高乳酸，高血氨，凝血功能障碍，骨髓抑制三系减少等。
特殊生化即非常规临床检测项目，主要包括血浆氨基酸、血酰基肉碱、尿有机酸分析、尿粘多糖分析、嘌呤嘧啶分析等检查。
这类检查常常需要特殊的设备，在较发达的医疗中心才能检测，而且解读需要具备较多专业知识。特殊生化，对于确诊疾病的指引具有很好的方向性，甚至可以直接确诊许多IEM。
诊断生化，主要包括酶学分析和遗传学诊断。这类检查对于IEM起确诊作用，是诊断IEM的金标准。
八、IEM的整体诊治思路如何？
对于临床任何一种疾病来说，诊治思路无非是根据临床表现、病史、体格检查和辅助检查综合分析，由大放小，逐渐锁定某个疾病。对于IEM来说也是一样，但IEM有其特殊性。
IEM除了遵循常见病的临床思维之外，临床诊治思路主要为三个层次，即：
临床诊断——生化诊断——遗传诊断。
图七：IEM的诊治思路
如果临床遇到某个患儿，用常见病来思考和诊治无法解释时，应该逐步考虑到IEM的可能。至于什么时候应该考虑IEM可能，前文已论述，不复赘述。
当你能考虑到IEM可能的时候，其实已经成功了一半。这时候通过特殊生化检查，往往能锁定IEM的种类。然后，再根据特殊生化的提示进行特定的酶学或基因检查，最终确定为某一种IEM。建立这种从常见病到罕见病以及从某一类代谢病到某一种IEM的临床思维，对于疾病诊治来说尤为重要。
九、IEM的治疗原则包括哪些？
IEM的治疗，其实是
从其定义出发的。
以酶缺陷为例，IEM的特点为：酶缺陷导致原始底物无法代谢，堆积产生毒性，同时走向其他代谢途径，影响其他途径的代谢；酶缺陷导致终产物产生不足，无法满足机体代谢，从而表现出终产物缺乏的症状和体征。那么，从这个定义出发，其实IEM的诊治原则就出来了：
图八：IEM的治疗思路
（配合以下举例及图一，将会一目了然）
○底物（有毒）无法代谢，就可以通过减少底物的来源来治疗，如PKU限制苯丙氨酸的摄入；
○底物（有毒）无法代谢，就会对其他路径产生影响，如影响神经细胞发育和神经递质的传递；
○底物（有毒）无法代谢，轻症可以通过补充肉碱来促进有机酸等毒性物质的排泄，重者可以通过腹膜或血液透析来排泄；
○酶缺陷，那么可以直接补充酶，如戈谢病补充基因重组的β-葡糖脑苷脂酶制剂来治疗；
○酶缺陷，无法直接补充酶，也可以通过补充辅酶来促进代谢，如甲基丙二酸血症，补充维生素B12来促进代谢；
○酶缺陷，可以通过器官移植，让新的器官来产生这种酶；
○酶缺陷，可以通过基因治疗直接干预酶的合成来治疗；
○底物不足，可以直接补充底物来发挥底物的生理作用，如多巴反应性肌张力障碍，多巴胺产生不足，可以通过补充美多芭来治疗；
○此外，还有一些对症治疗，如针对惊厥、低血糖、代谢性酸中毒及高血氨的治疗。
十、为什么营养管理对于IEM尤为重要？
如前所述，减少底物来源对于IEM的治疗很重要，因为底物是毒性物质的来源。
这些底物对于正常孩子来说，是营养物质，而对于IEM来说是毒性物质。但是，底物具有一定生理功能，
既要满足机体最低需求，又不能过量。如，苯丙氨酸是人体必须氨基酸，对于PKU来说要限制苯丙氨酸的摄入，但是又不能完全禁止摄入。
因此，
营养管理的目的是：
限制食物中相关前驱物质的摄入以及特殊饮食的治疗，减少毒性代谢产物在体内的蓄积，同时又保障患者正常生长发育及生存所需的热卡、蛋白质、脂肪及维生素等营养物质的供给。大部分IEM患者的营养管理需贯穿于婴儿期、儿童期及成人期。正确的营养管理，可预防部分远期后遗症的发生及减少急性发作，大大改善患者的生活质量。
图九：急性期IEM的营养管理
图十：慢性期IEM的营养管理
以苯丙酮尿症（PKU）为例：PKU是常染色体隐性遗传病，是由于苯丙氨酸代谢障碍所致苯丙氨酸及其代谢产物在血、脑脊液等中异常蓄积。
如果未经治疗，PKU的智能发育将只有正常人的30%左右，而且还会出现抽搐、肌张力增高、多动、全身鼠尿臭味；而如果能及时治疗，可避免智能落后！1953年，德国的Bickel等用低苯丙氨酸奶粉治疗PKU成功，从此开创了IEM饮食治疗的先河。
PKU的营养管理包括○特殊配制食物每日供给必需的苯丙氨酸（20~50 mg/kg.d适量供给）；
○维持血中苯丙氨酸浓度在2~6 mg/dl为宜；
○记录饮食日记，评估患儿的营养摄入状况；
○定期评估患儿的生长发育，保证正常生长；
○定期监测血浆苯丙氨酸和酪氨酸的浓度；
○监测其他蛋白质和矿物质维生素的摄入量；
○终生治疗。
图十一：PKU患儿血中苯丙氨酸过高的原因
图十二：PKU患儿血中苯丙氨酸过低的原因
如果PKU能够在新生儿早期即开始终生饮食治疗，则可达到几乎和正常人一样的生长发育、生活、读书和工作，可以智力正常、无癫痫、无多动、无皮肤湿疹和鼠尿臭味，甚至许多患者可以顺利完成大学学业和研究生学业。
最后，罗小平教授总结：营养管理在IEM患儿治疗及预防中作用巨大；营养管理需个体化指导和治疗；需要终身监测及管理；长期管理中挑战和风险并存。
【特别声明】本文根据罗小平讲课内容整理，部分口语化转述、比喻及总结不代表专家观点。
专家丨罗小平教授 华中科技大学同济医学院附属同济医院
整理丨儿科蜡笔小新
