文/郑军（天津市中心妇产科医院新生儿科）
定义及概述
遗传病代谢病 （inherited metabolic disorders IMD）又称先天性代谢缺陷病（inborn error of metabolism IEM), 是遗传性生化代谢缺陷的总称。
遗传代谢病是因维持机体正常代谢的某种酶、载体蛋白、膜或受体等的编码基因发生突变，导致其编码的产物功能发生改变，而出现相应的病理和临床症状的一类疾病。
遗传代谢病是一类患病率颇高的疾病，群体患病率约在1%左右，发病率约1/2000。目前已经发现的遗传代谢病近1000种，新生儿期有临床表现的大约有近100多种，主要为氨基酸/有机酸或氨代谢缺陷。大多数在婴儿期内起病，涉及机体各系统组织器官，是婴儿包括新生儿期疾病的一大门类重要原因。目前的误区是认为本类疾病少见，实际上发生的远比想象的多。
WHO资料显示，约5%的妊娠会发生遗传疾病、先天畸形或残疾。发达国家儿童医院中36%~53 %住院患儿部分或全部有遗传问题。发展中国家15%~25%的围产期死亡与遗传缺性疾病有关。
天津儿童医院2006年报道：筛查高危儿182例，查出19例共12种代谢病。
广州暨南大学：31/331（9.4%）
首都儿研所：65/705（9.2%）
上海儿研所：10/104（9.6%）
大连市儿童医院：5/18
北京妇产医院：2005年生产9500新生儿，NICU非常规筛查发现7例。
据统计， 新生儿猝死36%为脂肪酸氧化障碍所至。临床诊断为新生儿缺血缺氧性脑病约有25％证实为先天问题，此外，此类疾病常合并感染而死亡，也常误认为是单纯感染。
急性起病的先天代谢异常主要发生在新生儿及婴儿期，种类繁多，多误认为是严重感染、心肺疾病、癫痫等，需要特殊化验帮助诊断，因此常在确诊前死亡而死后尸检又无特殊发现，常易引发纠纷，是新生儿学的一个难点。
许多种类的 IEM已有特效治疗方法，降低病死率及远期神经系统后遗症发生率依赖于早期快速诊断前提下的及早干预治疗。
对于一些目前尚无特效治疗方法的疾病，明确诊断对母亲以后怀孕的产前诊断也很必要。故婴儿 IEM的临床诊断是儿科工作者面临的一大课题。
发病机制
遗传代谢病较多表现为酶蛋白的缺陷，通过其所催化的酶促反应的改变造成疾病。主要由酶缺乏所引起的疾病又称遗传性酶病，其病理改变都直接或间接地与底物的堆积或产物的缺乏或兼而有之有关。有时也可由于旁路代谢产物引起。
取决于致病物质的分子大小和理化性质。小分子量的代谢物如苯丙氨酸有机酸、单糖等易扩散可迅速弥漫散至全身多种组织、细胞引起全身性病变，临床主要表现为中毒症和脑病。例如氨基酸、有机酸代谢异常、单糖类代谢病等，特点是发病较早。
大分子量的物质如粘多糖、糖原、类脂质等则不易扩散，因此堆积在某些组织、细胞或细胞器中形成“储存病”。例如糖原病、脂类代谢病、粘多糖病、糖蛋白等，其特点是在较大婴儿或儿童期发病，病程多为慢性、进行性过程。
分 类
根据异常代谢物的分子大小，可将IMD分为两类：小分子病、大分子病。
根据累积的生化物质的特点可分为：糖、氨基酸、尿素循环、有机酸、线粒体、核酸、内分泌等代谢障碍。
诊 断
临床表现与酶缺陷的关系有一定的复杂性。某一基因突变可导致不同酶活性变，产生不同的临床表现；不同基因突变又可产生同样的临床特征。由此给临床医师对遗传代谢病的病理、生化和临床特征分析带来困难。
家族史对诊断有帮助。大多数为常染色体隐性遗传。在父母有同宗病史、曾有不明原因新生儿死亡、家族中有同样严重疾病史时，临床医师应警惕IEM可能。某些IEM如尿素循环病-鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）缺乏为X连锁疾病。
孕期异常：孕有长链3-羟辅酶A脱氢酶缺乏（LCHADD）及其他脂肪酸氧化疾病胎儿的孕妇，可在孕期发生急性脂肪肝及溶血、肝酶升高、血小板减少（HELLP综合征）。
症状及体征：
◆ 出生不久出现喂养困难、呕吐、精神不好、惊厥四大症状。
◆ 常有呼吸快、过度换气、脱水、黄疸、特殊尿味及汗味。
体检可有肝大、体重下降、肌张力过高或过低，少数有特殊面容，毛发异常，眼、关节和骨改变。不明原因的水肿。
急性症状易被误认为败血症、中枢神经或心肺系统疾病，病情不断恶化而无上述疾病证据，经过一般治疗不缓解，直至死亡。
◆ 遗传代谢病临床线索（1）
◆ 遗传代谢病临床线索（2）
◆ 异常汗味或尿味的疾病
IEM患儿的实验室检查项目
中性粒细胞减少、血小板减少见于许多有机酸中毒（异戊酸血症“IVA”，甲基丙二酸血症“MMA”，丙酸血症“PPA”）。中性粒细胞减少还可见于糖原贮积病Ⅰ型b及呼吸链缺陷，如Barth及Pear-son综合征。
化验室检查出现酸中毒、低血糖、高血氨、尿酮体，尿还原物质等。
1）急性代谢性脑病
从出生到出现临床症状的时间可为数小时，甚至数月，通常有两种表现模式：一种是小儿出生时大致健康，经过一个无症状的过渡阶段后，表现出一些非特异的症状，如嗜睡、纳差、呕吐或易激惹。随后出现代谢性酸中毒、感觉中枢异常、抽搐和高氨血症，昏迷变得越来越明显。新生儿正常血氨浓度小于50μmol/L，该类患儿的血氨浓度常常高达180μmol/L。
第二种主要为神经系统病变表现，有意识不清、抽搐和呼吸暂停，而没有明显的高氨血症和酸碱代谢紊乱，无明显的无症状间期。
部分遗传代谢病如有机酸中毒、尿素循环酶缺陷、氨基酸代谢障碍以急性脑病为典型临床表现。这些症状是由于代谢产物对中枢系统的毒性作用所致。呕吐是遗传代谢病的突出症状，较大婴儿中更常出现，是由于对蛋白质不耐受引起。
代谢产物通过胎盘，胎儿时期由母体将代谢产物清除。因此，有些代谢缺陷的患儿出生时正常 生后数小时至数月出现症状。
2）高氨血症
遗传代谢病所致急性脑病最重要的实验室检查是高氨血症。任何不明原因的呕吐、嗜睡或其他脑病表现的婴儿均应测定血氨水平。血氨升高常见于尿素循环酶缺陷和有机酸血症。患儿神经受损和发育延迟度取决于高氨血症昏迷时间的长短。
引起高氨血症疾病：
◆ 异戊酸血症
◆ 枫糖尿病
◆ 三甲基巴豆酰甘氨酸尿症
◆ 生物素缺乏症
◆ 甲基丙二酸血症
◆ 丙酸血症
◆ 3-氧代硫解酶缺乏症
◆ 尿素循环障碍
◆ 肉碱摄取缺陷
◆ 氨基二梭酸尿症
◆ 线粒体能量代谢缺陷
◆ 严重肝病
3）代谢性酸中毒
遗传代谢病急性发作另一个实验室依据是阴离子间隙增加的代谢性酸中毒。阴离子间隙增加>16可见于很多遗传代谢病和大部分有其他原因引起代谢性酸中毒的新生儿。
阴离子间隙正常的代谢性酸中毒仅见于2种疾病：腹泻和肾小管酸中毒。伴有重度代酸在出生缺陷患儿最常见的是有机酸血症，包括甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症。
引起酸中毒代谢疾病：
◆ 异戊酸血症
◆ 枫糖尿病
◆ 3-甲基戊烯二酸尿症
◆ 3-甲基巴豆酰甘氨酸尿症
◆ 丙酸血症
◆ 生物素缺乏症
◆ 甲基丙二酸血症
◆ 3-氧代硫解酶缺乏症
◆ 瓜氨酸血症
◆ 糖原累积症Ⅰ、Ⅲ型
◆ 半乳糖血症
◆ 遗传性果糖不耐受症
◆ 甘油酸激酶缺乏症
◆ 果糖-1，6二磷酸酶缺乏症
遗传代谢病导致新生儿的低血糖较常见。主要因糖代谢缺陷、脂肪酸氧化缺陷、氨基酸代谢缺陷等引起，最常见的为肝糖原累积病，由于肝脏不能将糖原转化为葡萄糖引起。低血糖症也是半乳糖血症和遗传性果糖不耐受症的重要特征，在进食含果糖食物后出现症状。
4）低血糖症
糖代谢紊乱在新生儿常见。全血血糖低于2.2mmol/L诊断为新生儿低血糖，表现为反应差、阵发性发绀、震颤、惊厥、呼吸暂停、嗜睡、不吃、多汗、苍白。
可引起血糖降低疾病：
◆ 酪氨酸血症
◆ 枫糖尿病
◆ 甲基丙二酸血症
◆ 3-甲基戊烯二酸尿症
◆ 半乳糖血症
◆ 肉碱摄取缺陷
◆ 糖原累积症Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ、O型
◆ 遗传性果糖不耐受症
◆ 果糖-1，6二磷酸酶缺乏症
◆ 3-甲基巴豆酰甘氨酸尿症
◆ 甘油激酶缺乏症
5）黄疸和肝功能损害
大部分遗传代谢病引起的胆红素升高为直接胆红素。最明确伴黄疸的遗传代谢病是半乳糖血症，因半乳糖-1-磷酸转移酶缺乏，导致半乳糖-1-磷酸或其他代谢产物在体内沉积，对肝脏和其它器官有直接毒性作用。
此类病黄疸和和肝功能损害呈进行性。常出现在生后1～2周，伴呕吐、腹泻、体重增长较慢和白内障，可出现低血糖。
可引起黄疸和肝功能损害疾病：
◆ 半乳糖血症
◆ α1-抗胰蛋白酶缺乏
◆ 新生儿色素沉着
◆ 尼曼-匹克病C型
◆ 糖原累积症Ⅳ型
◆ 高酪氨酸血症
6）心脏损害
长链脂肪酸氧化缺陷及线粒体呼吸链缺陷可表现心肌病、心律失常、肌张力低下。新生儿Pompe病，一种有糖原贮积的溶酶体病，表现全身肌张力低下、生长迟缓、心肌病。
脂肪酸氧化病：
◆ 卡尼汀摄取缺陷
◆ 卡尼汀-酰卡尼汀转移酶(CAT)缺乏
◆ 卡尼汀棕榈酰转化酶Ⅱ(CPT Ⅱ)缺乏
◆ 长链3-羟辅酶A脱氢酶缺乏(LCHADD)
◆ 三功能蛋白质缺乏
◆ 极长链酰基-辅酶A脱氢酶缺乏(VLCADD)
线粒体呼吸链疾病：
◆ 三羧酸循环障碍
◆ α酮戊二酸脱氢酶缺乏
◆ GSDs
◆ Pompe病（GSD Ⅱ型）
◆ 磷酸化酶b激酶缺乏
◆ 溶酶体贮积病
◆ Ⅰ-细胞病
新生儿疾病筛查是指医疗保健机构在新生儿群体中，应用快速、简便敏感的检验方法，对一些危及儿童生命、危害儿童生长发育、导致儿童智能障碍的一些先天性疾病、遗传性疾病进行群体筛查，从而使患儿在临床尚未出现疾病表现，而其体内生化、激素水平已有明显变化时就作出早期诊断，结合有效治疗，避免患儿重要脏器出现不可逆的损害，保障儿童正常生长发育和智能发育的系统服务。
◆ 国际上始于1962年，我国始于1981年。
◆ 各国各地区筛查项目不尽相同。
◆ 我国大部分地区广泛开展CH和PKU筛查。
◆ 1994年纳入母婴保健法。
串联质谱技术为新生儿遗传代谢疾病筛查创造了美好的应用前景。实现了“一种试验检测一种疾病”到“一种试验检测多种疾病”的转变。
PKU发病率为 1：14767
成本效益比为 1：3.7
我国CH 发病率为 1：5469
成本效益比为 1：3.6
液相串联质谱仪筛查的遗传代谢病种类：
一、脂肪酸代谢疾病
1、肉碱/酰基肉碱转移酶缺乏症
2、肉碱棕榈酰转移酶缺乏Ⅰ型
3、新生儿肉碱棕榈酰转移酶缺乏Ⅱ型
4、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
5、3－羟基长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
6、线粒体三官能蛋白缺乏症
7、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
8、羟基短链酰基辅酶A脱缺乏症
9、多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
10、短链酰基辅酶A脱缺乏症
11、2,4-二烯酰辅酶A还原酶缺乏症
二、氨基酸代谢疾病
12、苯丙酮尿症
13、枫糖尿病
14、同型胱氨酸尿症
15、高甲硫氨酸血症
16、酪氨酸血症
17、精氨琥珀酸尿症
18、瓜氨酸血症
19、精氨酸血症
20、高血氨症、同型瓜氨酸尿症、高鸟氨酸血症综合症
21、5-羟脯氨酸尿症（焦谷氨酸尿症）
22、氨甲酰磷酸合成酶缺乏症
23、高鸟氨酸血症
三、有机酸代谢疾病
24、3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A分裂酶缺乏症
25、戊二酸血症Ⅰ型、II型
26、丙酸血症
27、2-甲基丁酰辅酶A 脱氢酶缺乏症
28、甲基丙二酸血症
29、异戊酸血症
30、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症
31、多种辅酶A羧化酶缺乏症
32、线粒体乙酰乙酰辅酶A硫解酶缺乏症
33、丙二酸尿症
34、异丁酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
35、3-甲基戊二酰辅酶A羟化酶酶缺乏症
治疗原则
IEM总的治疗原则
◆ 减少毒性物质蓄积。
◆ 补充正常需要物质、可能的酶补充或基因治疗。
◆ 大多数遗传代谢病以饮食治疗为主，部分疾患可通过维生素、辅酶等进行治疗。
◆ 通过相应的支持或对症治疗许多疾患可得到有效控制。
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