《肿瘤解码》特别邀请中山大学附属肿瘤医院的侯雪教授针对这两项研究的异同及对临床实践的意义为我们做详细解读。
研究设计的异同
两项研究入组的人群相同，均为未经治疗的晚期肺鳞癌，不考虑PD-L1表达状态。两项研究均采用共同主要终点：PFS和OS。主要的不同之处在于：
（1）KEYNOTE-407对照组化疗方案可采用紫杉醇或白蛋白紫杉醇联合卡铂，实际入组时约60%的患者使用了紫杉醇联合卡铂，而IMpower131对照组化疗方案采用白蛋白紫杉醇联合卡铂。既往的研究显示白蛋白紫杉醇在肺鳞癌的疗效优于紫杉醇，因此化疗方案的差异可能会对对照组的治疗结果产生影响；
（2）KEYNOTE-407研究允许对照组在PD时交叉接受Pembrolizumab，而IMpower131不允许对照组进行交叉。
研究结果的异同
KEYNOTE-407研究第二次中期分析结果显示达到主要研究终点：PFS及OS。两组的OS生存曲线从一开始即分开，Pembrolizumab联合化疗组OS显著延长4.6个月（15.9m vs 11.3m），死亡风险降低36%。联合治疗的优势存在于各亚组，仔细分析发现，年龄<65岁、女性、ECOG 0分、东亚患者及使用白蛋白紫杉醇患者OS获益更大。KEYNOTE-407 研究在PD-L1 TPS表达状态各亚组中均见到试验组OS的获益。两组的PFS同样具有显著性差异，并随着PD-L1表达的升高，PFS获益更加明显。
IMpower131研究中，中位PFS分别为6.3和5.6个月，p=0.0001，减少29%的病情进展风险。从亚组分析来看，所有亚组都看到了免疫联合化疗的获益，但与KEYNOTE-407不同的是，年龄亚组中，年龄越大，Atezolizumab联合化疗的获益越大。在所有PD-L1表达亚组中均可看到免疫联合化疗的PFS获益，这种获益随着PD-L1表达升高而更趋明显。与KEYNOTE-407不同，IMpower131本次分析未能观察到OS的显著差异，试验组与对照组中位OS分别为14.0 vs. 13.9个月（HR=0.96 p=0.6931），可能因为OS数据尚不成熟，有待数据的进一步更新。但IMpower131对照组指定采用白蛋白紫杉醇 卡铂，而在KEYNOTE-407中紫杉醇的种类只作为分层因素，根据既往的研究显示，白蛋白紫杉醇在肺鳞癌的疗效优于紫杉醇，这本身就抬高了对照组的疗效而可能导致与试验组差距缩小。此外，从IMpower131后续治疗情况来看，接受了≥1个方案治疗的患者比例在试验组和对照组分别为31.8%和55.9%，这种后续治疗的不平衡也可能会抵消两组间PFS的差异而导致OS无差异。
对临床实践的意义
肺鳞癌占非小细胞肺癌的25％-30％，过去几十年药物进展缓慢，免疫治疗的发展改变了这一现状。今年公布的这两项研究更是改变了晚期肺鳞癌一线治疗的标准，免疫联合化疗可以产生更强的肿瘤缓解，获得更长的PFS，而Pembrolizumab更是获得了更长的OS，而无论PD-L1表达水平。因此，免疫联合化疗成为晚期肺鳞癌的一线治疗新选择。
从化疗方案的选择来看，KEYNOTE-407结果显示白蛋白紫杉醇较普通紫杉醇在联合治疗组获益更大。既往临床前研究已提示白蛋白紫杉醇和免疫联合治疗有更好的协同作用，同时今年ASCO也报道激素的应用会减弱免疫监测点抑制剂的疗效，而普通紫杉醇为了预防过敏反应需使用大剂量地塞米松，因此，白蛋白紫杉醇/铂类联合免疫治疗会是更优的选择。
今年ASCO也公布了Pembrolizumab一线单药的KEYNOTE-042研究，该研究同样获得了阳性结果，那么晚期肺鳞癌一线选择免疫联合化疗，抑或Pembrolizumab单药呢？KEYNOTE-407 研究在PD-L1 TPS＜1%、1-49%、≥50%人群中，试验组的死亡风险分别下降39%、43%及36%，可以看到PD-L1表达<50%的患者使用免疫联合化疗的OS获益较表达≥50%患者更大。而KEYNOTE-042研究在PD-L1≥50%、≥20%、及≥1%的人群中均看到Pembrolizumab组OS获益，但随着PD-L1表达的降低，可以明显看到OS的获益在降低，如果将PD-L1表达1-49%的患者合并分析，甚至看到Pembrolizumab与化疗的OS无统计学差异。这样的差异提示我们对于PD-L1＜50%的晚期肺鳞癌，免疫联合化疗当为不二之选，而对于PD-L1≥50%的晚期肺鳞癌，免疫单药或联合化疗均可选，孰优孰劣，尚有待随机对照临床研究解答。目前在临床实践中可结合PS状态、肿瘤负荷等因素选择，对PS状态稍差者，免疫单药因较少的毒性可首选，而肿瘤负荷较大的患者，考虑到化疗与免疫治疗的协同作用，可选择联合治疗。我们也期待后期更多的研究证据，帮助我们合理选择用药，给肺鳞癌患者带来更好更可靠的临床获益。
参考文献
1. Reck M, Rodriguez-Abreu D,Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833.
2. Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, et al. Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: final results of a phase III trial. J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2055-62.
3. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, et al. Immunological Effects of Conventional Chemotherapy and Targeted Anticancer Agents. Cancer Cell. 2015 Dec 14;28(6):690-714.
4. Kathryn Cecilia Arbour, Laura Mezquita, Niamh Long, et al. Deleterious effect of baseline steroids on efficacy of PD-(L)1 blockade in patients with NSCLC. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9003).
5. Gilberto Lopes, Yi-Long Wu, Iveta Kudaba, et al. Pembrolizumab (pembro) versus platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥ 1%: Open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr LBA4).
专家简介
侯雪
中山大学附属肿瘤医院 副主任医师
肿瘤学博士
美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心胸部肿瘤内科访问学者
广东省抗癌协会化疗专业委员会青委会常委
广东省胸部肿瘤防治研究会脑转移专业委员会委员兼秘书
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）肺癌专业委员会委员
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会委员
获“中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才计划”资助
主持国家自然科学基金，广东省科技计划项目等多项研究
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