近30余年来，冠心病患者的抗血小板治疗在持续优化，新的药物、支架和治疗模式不断涌现，如何给患者最优化的抗血小板治疗方案，成为临床医生亟需解决的问题。
近日，我们有幸邀请到中南大学湘雅二医院彭道泉教授来深度探讨冠心病患者抗栓治疗的最新进展及所带来的思考。
1 昨天：经历漫长探索，冠心病抗栓治疗困难重重
彭道泉教授介绍，自上世纪80年代阿司匹林作为抗血小板药物在临床上广泛使用后，其抗血小板治疗基石地位得以确立。然而，阿司匹林抗血小板效果有限，增加剂量会增加出血，但不能进一步带来获益。后来的噻氯吡啶虽证实了双联抗血小板治疗（DAPT）的有效性，但药物不良反应严重、耐受性不佳。2001年CURE研究肯定了氯吡格雷的疗效和耐受性，奠定了DAPT的治疗策略。
1998年的ISIS-2研究发现，链激酶和阿司匹林单药或联合均可降低35天内血管性死亡风险。
2001年，CURE研究证实氯吡格雷 阿司匹林较阿司匹林显著减少缺血事件，代价是大出血发生率显著增加；同时氯吡格雷 阿司匹林较阿司匹林并不能进一步降低心血管死亡率。
2007年，TRITON-TIMI38研究证实普拉格雷较氯吡格雷显著降低经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后急性冠脉综合征（ACS）患者15个月时缺血事件，但显著增加致死性出血，同时并未降低心血管死亡。
因此，抗血小板治疗依然面临着很大问题，亟需进一步完善。
2
今天：新型口服抗血小板药物，疗效、安全性更有优势！
新型口服抗血小板药物替格瑞洛的出现改变了这一局面，为抗血小板治疗注入新的活力。这是一种快速起效的强效抗血小板药物，且不受基因型影响。与氯吡格雷相比，替格瑞洛可以快速、充分、可逆地抑制血小板聚集。
2009年的国际多中心双盲随机对照试验PLATO研究甫一发表便引发了极大关注。研究指出，在联合阿司匹林基础上，替格瑞洛90mg较氯吡格雷，1个月即显著降低ACS患者主要终点12%，持续至12个月降低可达16%（图1）；替格瑞洛较氯吡格雷显著降低ACS患者1年心血管死亡21%、降低全因死亡22%；ACS患者中，替格瑞洛组主要出血发生率与氯吡格雷无显著差异。
图1 PLATO研究主要结果
PLATO研究结论自此被国内外权威指南广泛引用，指南优先推荐替格瑞洛作为ACS患者优选的P2Y12受体拮抗剂。
3 明天：抗血小板治疗，将持续优化
关于抗血小板治疗未来的持续优化，彭道泉教授通过介绍几项最新研究，提出了两点思考。
思考1：可否在不减少缺血获益基础上降低出血风险？
探讨这个问题之前，彭道泉教授先回顾了GLOBAL LEADERS研究。研究发现，2年间，比起双联抗血小板治疗（ACS：阿司匹林 替格瑞洛，SCAD：阿司匹林 氯吡格雷），替格瑞洛单药组主要终点（全因死亡或新发Q波心梗）有下降趋势（未达到优效性统计学差异）（图2）；且不增加出血学术研究会（BARC）定义的3级或4级出血风险。
图2 GLOBAL LEADERS研究主要结果
尽管这项试验未能证明研究方案优于标准化治疗，然而，它为替格瑞洛单药治疗的探索提供了方向。
前不久在2019TCT大会Late Breaking环节公布的TWILIGHT研究带来了更多的启示。接受PCI治疗的高危患者，在接受替格瑞洛联合阿司匹林3个月双抗治疗后，没有发生主要事件的患者，在接下来的12个月，接受替格瑞洛单药治疗相比双抗，显著减少了BARC 2、3或5型出血绝对风险达3.1%，降低相对风险达44%（HR 0.56, p＜0.001）（图3）。
图3 TWILIGHT研究主要结果
从其他安全性终点来看，替格瑞洛单药组较双抗组显著降低BARC 3或5型出血发生率相对风险达51%，安全性令人满意（HR 0.49，p=0.006）（图4）。
图4 替格瑞洛单药显著降低大出血风险
在疗效方面，替格瑞洛单药组达到了预设非劣效性终点，其全因死亡、非致死性心梗（MI）或非致死性卒中的发生率非劣于双抗治疗组（HR 0.99，非劣效p＜0.001）（图5）。
图5 替格瑞洛达到关键次要终点
其他有效性终点方面，替格瑞洛单药组缺血事件发生率均非劣于双抗治疗组，两组无显著性差异（所有p＞0.05）。
彭道泉教授总结，这项研究给我们带来了很重要的启示。合并高危因素的PCI术后患者，替格瑞洛 阿司匹林治疗3个月内未发生出血或缺血事件，之后单用替格瑞洛可以带来以下获益：
相较于继续双抗，出血风险更小；
相较于继续双抗，不增加1年内的缺血风险。
思考2：从ACS到CCS，抗血小板治疗有哪些新进展？
2019年慢性冠脉综合征（CCS）指南推荐，应提高CCS患者双抗治疗推荐等级，在缺血性事件高危和出血非高危患者中，考虑阿司匹林联合第二种抗栓药物用于长期二级预防（IIa, A）。其中，缺血性事件高危包括弥漫性多血管冠脉疾病（CAD）合并糖尿病或复发性MI等情况。
THEMIS 3期试验关注的就是2型糖尿病伴心血管高危因素患者中，替格瑞洛60毫克联合阿司匹林与单用阿司匹林在预防心血管事件发生方面的差异。研究纳入全球42个国家/地区、1315个中心的19220例患者，特别是有4406例亚裔患者，包括910例中国患者。主要疗效终点为主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、MI和卒中的复合终点）。
研究发现，替格瑞洛 阿司匹林显著降低MACE风险10%（HR 0.90，p=0.038）（图6）；替格瑞洛 阿司匹林增加主要出血，但并未增加致死性出血。
图6 替格瑞洛 阿司匹林降低10%MACE风险
THEMIS研究认为：
合并糖尿病、既往无MI或卒中史的稳定型冠心病患者中，与阿司匹林单药治疗相比，阿司匹林 替格瑞洛治疗减少了心血管死亡、MI或卒中的主要终点；
该获益同时带来了主要出血增加；
出血风险低、缺血风险高的患者采用阿司匹林 替格瑞洛的长期双抗策略可带来获益。
最近发表在《Lancet》杂志的THEMIS-PCI预设亚组研究对11154例有PCI病史的大型患者亚组（占总研究人群58%）进行了分析，发现替格瑞洛显著降低PCI亚组人群的MACE相对风险15%（HR 0.85，p=0.013）（图7）。
图7 THEMIS-PCI主要结果
再看安全性结果，替格瑞洛增加了PCI亚组的TIMI主要出血风险，但未增加颅内出血或致死性出血风险。
综上，THEMIS-PCI研究意义在于：
在既往行PCI合并糖尿病的稳定型CAD患者中，阿司匹林 替格瑞洛治疗减少了心血管死亡、MI和卒中，尽管增加了主要出血；
替格瑞洛为既往行PCI的患者提供了良好的净临床获益；
对于既往行PCI合并糖尿病，能耐受DAPT，高缺血风险、低出血风险的患者，阿司匹林 替格瑞洛长期治疗是一种新的选择。
专家简介
彭道泉 教授
彭道泉教授，一级主任医师，博士生导师, 中南大学血脂与动脉粥样硬化研究所所长，中南大学湘雅二医院心血管病研究室主任。兼中华预防医学会心脏病预防与控制专业委员会常委，中国医疗保健国际交流促进会动脉粥样硬化血栓疾病防治分会常委，湖南省心血管病专业委员会副主任委员，湖南省预防医学会心脏病预防与控制专业委员会副主任委员，湖南省病理生理学会心血管专业委员会副主任委员，《Lipid and Cardiovascular Research》《中国心血管杂志》《中华心力衰竭和心肌病杂志》等编委。主要从事血脂、炎症与动脉粥样硬化研究，先后在加拿大卡尔加里大学及美国克利夫兰临床中心博士后研究4年。获得美国心脏病协会（1项）、国家自然科学基金（6项）、卫生部临床重点项目（1项）等科研课题10余项，在《Nat Med》《Eur Heart J》等杂志发表SCI论文42篇，在美期间获专利创新奖2项，获教育部、卫生部、省科委等科技成果奖4项，主编专著2部，参编专著7部。
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