踔厉奋发

【解释】：形容精神振奋，斗志昂扬。

【出自】：孙中山《中国革命史·革命之运动》：“其慷慨助饷，多为华侨；热心宣传，多为学界；冲锋破敌，则在军队与会党，踔厉奋发，各尽所能，有此成功。”

尽管目前KRAS G12C-GDP状态抑制剂的开发和上市改变了这类突变的肿瘤的治疗范式：

即使治疗CRC走出了NSCLC的既视感

但和其他靶向治疗相比，实在配不上靶向，特别是CODEBREAK 200披露结果之后，当然拿2L和那几个的1L去比较是不讲武德，只不过那几个的2L基本也有PFS ~10mo

KRAS G12C更偏向结合GTP，活化态的水平是非活化态的10倍。前文提及，现在进入临床的都是只能抑制GDP bound state，无法抑制active state，因为不能完全抑制肿瘤生长的信号通路。而且已知的Sotorasib耐药中最主要的也是RTK通路的再激活。如果可以同时抑制GTP and GDP bound state的呢，会不会更好一些？

这位大哥，可以快速的修饰活化态和非活化态的KRAS G12C，对下游效应蛋白结合与肿瘤信号通路的抑制更强，共价抑制效力kinact/Ki也更优，也可以看出GDC-6036表观上比前面两位要能干一些

全局蛋白组和磷31-核磁结果显示该分子对G12C有高度选择性，且是通过稳定KRAS-GTP活化态来破坏效应蛋白结合

同时这位可以快速的抑制活化态，5min几乎可以完全抑制，达到IC50的时间仅仅是Sotorasib的14%。其他分子的模型中会出现RTK信驱动的失效，这位因为可以同时抑制活化态和非活化态，因此依旧保持nM级的活性。

细胞模型支持靶向GTP形式的KRAS突变体可以产生更强的效应和更深度的应答：相比AMG510有10倍的提升，也能更好的延迟耐药的出现

细胞模型：在多个对已有G12Ci耐药的模型中保持个位数nM级活性

在KRAS G12C细胞株和PDX模型中显示了高效、深度和差异化的效力

其中在H358模型中引起的肿瘤抑制的深度缓解——10mpk组100%实现完全消退，其他G12C-GDPi达不到这样水平