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本来以为今年EHA的肿瘤领域也是平淡无奇，结果今天看了ARQ531的结果还是有些激动！
在欧洲血液病2019年年会上，ArQule展示了正在开展的临床1期研究中可逆的BTK抑制剂ARQ531在复发或难治型恶性血液肿瘤中的临床POC数据：
ARQ531呈现出强效的抗肿瘤活性和良好的安全谱
来自Cohort7 即接受65mgQD的6例可评估的CLL患者，全部携带BTK C481S突变，其中4例获得PR
该研究中首例发生Richter转化（指CLL患者继发侵袭性淋巴瘤——DLBCL,小部分为HL)的患者也获得PR
而同行Vecabrutinib也披露了早期数据，目前在BTK C481S的患者中只报道有SD，尽管比较失望，但由于这些很多重度治疗加上是初次评估，不排除后期转化为CR/PR，另外这只是剂量爬坡的阶段性数据，不排除后期找到合适的剂量，还是有一把救命稻草的
ARQ531的Poster 下载链接：
https://www.arqule.com/wp-content/uploads/ARQ531_EHA2019_vFINALposter.pdf
另vecabrutinib的poster下载链接
https://www.sunesis.com/data-pdf/062/sunesis-sns-062-06132019-EHA
下面介绍下ARQ531的数据
研究背景：
1）尽管B细胞恶性肿瘤的治疗取得了重要的进展，但一旦原发性亦或是继发性耐药发生预后都极差，而且缺少有效的治疗；
2）在接受共价型BTK抑制剂（不可逆）如Ibrutinib治疗后出现的耐药最主要是发生了BTK C481S突变；
3）ARQ531是口服的、有着较好的生物利用度的、强效、可逆的BTK野生型和C481S突变的双重抑制剂。在CLL和DLBCL的小鼠模型中优效于Ibrutinib，而在Ibrutinib耐药的CLL、Richter转化和其他B细胞恶性肿瘤中也有活性；
4）ARQ531正处在的单药治疗的1期剂量递增阶段，评估在包括但不局限于对Ibrutinib耐药的BTK-C481S突变的复发或难治型B细胞恶性肿瘤患者中的安全性、药学及抗肿瘤活性。
在介绍临床结果前先花时间介绍下上面一张slides的背景：
关于C481突变，2017年JCO上的一项研究对4项Ibrutinib临床中发现的耐药患者做了合并分析，发现最常见是BTK或PLCG2的获得性突变，合计占到了85%（其中BTK C481S占了80%以上），而且这些突变相比确认复发有个中位值9个月的提前，也从侧面说明C481S突变天然存在，只是早期难以检测出，ibrutinib的使用起到了一个选择作用。
ibrutinib属于不可逆的BTK抑制剂，acalabrutinib、zanubrutinib等这类大家耳熟能详的也属于这一类，其特点就是通过共价结合BTK的C481，一旦发生C481S突变后结合BTK的能力大大下降。虽然说也有其他BTK抑制剂自诩第二代抑制剂，但是像Acalabrutinib、Zanubrutinib等不可逆结合的抑制剂也是需要结合C481。
另外Ibrutinib的毒性主要源自对非BTK靶点的结合，而Acabrutinib这样后来者很多在这一点上有了改善，但是没有针对C481S；ARQ531在对C481S有着强抑制的同时对野生型BTK的抑制也没有降低，但是对于非BTK靶的选择性也时刻是把双刃剑。
下图是BTK结合Ibrutinib及ARQ531的对比：核心的吡咯并嘧啶环和G475、Y476形成双齿配位的氢键，而氯原子朝向A428和K430，而苯氧基苯基则和Ibrutinib一样插入结合ATP的疏水口袋；四氢吡喃甲醇的侧链则暴露在溶液环境，促进了水分子介导的氢键结合网络的延伸，而在Ibrutinib结合BTK的结构中则没有这个延伸，也是因为这个空间因素的限制，ARQ531无法接近C481形成共价键。
ARQ531不仅能像Ibrutinib那样抑制BCR-BTK信号通路，还能抑制BTK C481S突变细胞株的信号
另外ARQ531对CLL细胞株也呈现出剂量依赖的毒性(下图左)，并且相同剂量浓度的ARQ531强于Ibrutinib（1uM）；而在1uM的剂量浓度相比Ibrutinib对C481S的CLL细胞株也有明显的细胞毒作用(下图右)
而体内实验的数据也与之一致：在原发性CLL模型中，ARQ531处理的小鼠的总生存显著延长，效果也明显好于Ibrutinib（只是好奇为什么没有用相同的剂量比较，下图左）；而在Richter转化的CLL模型中，ARQ531也能延长总生存，相反Ibrutinib则没有改善（下图右），这可能是ARQ531对非BTK靶点的抑制；
之前的工作显示：在PLCG2突变的对Ibrutinib耐药的CLL中，PLCG2可以绕过BTK的调控被Lyn和Syk激活。
由于ARQ531可以直接抑制Lyn、MEK也能间接抑制Srk，所以ARQ531可以有效的抑制PLCG2下游ERK的激活，而Ibrutinib则不能。
综上所述，ARQ531不仅有着抑制CLL细胞生长的较强的能力，还能在BTK C481S和PLCG2突变的对Ibrutinib耐药的模型中抑制BCR激活通路。
下面介绍本次披露的临床结果：
这是一项正在开展的ARQ531在特定的血液系统恶性肿瘤中的3+3剂量递增研究，主要终点是安全性和可耐受性及评估RP2D；次要终点是PK、PD和初步疗效评估
剂量从5mg QD一直爬到75mg QD共8个队列，一共入组了34名患者：白种人为主；CLL/SLL占70%；CLL中C481S占88%；先前接受过化疗、anti-CD20/CD19、BTK抑制剂治疗的分别95%、95%、78%
分别5和1例扩张到65mg QD和45 mg QD的剂量
目前还有16人仍在接受治疗：75mg QD、65mg QD和45mg QD队列的分别3、11和2人
队列1-8的剂量整体上安全可控：1）任意级别的TEAE 91.2%，≥3级的TEAE 55.9%，≥%的包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、高血压和肺炎；2）任意级别药物相关TEAE 52.9%，≥3级的14.7%，5名患者报道6例，包括：中性粒细胞减少3例，腹泻、血小板计数降低和脂肪酶升高各1例；3）因AE引起的治疗终止 17.6%，在1例65mg QD的患者中报道DLT是3级皮疹，剂量下调到45mg QD后依旧复发，最终终止治疗
回顾下EHA18和ASH18披露的结果
1）EHA18上报道的11例患者：5mg、10mg和15mg QD的队列分别3、4和4人，没有报道DLT；任意级别的ARQ531相关的AE 36.4%，全部为1-2级，没有报道≥3级，也没有ARQ531相关的严重AE；MTD还未达到
2）ASH18上报道的20例患者：除了先前的11例患者，剂量递增到20mg、30mg和45mg QD，各3例，依旧未发现DLT；任意级别AE100%，其中≥3级的55%；而任意级别的ARQ531相关的AE 50%，其中≥3级的20%：包括2例中性粒细胞减少、血小板降低和脂肪酶升高各1例；因AE引起的剂量下调和治疗终止分别5%和10%
》》》从这里也可以看出，本次会议上增加的14例45mg、65mg和75mg的患者中≥3级的ARQ531相关的AE增加了1例中性粒细胞减少和1例皮疹，另外多了3例因AE引起的治疗终止
和同行的直观比较：≥3级的血液毒性优于Ibrutinib和Acalabrutinib，而≥3级的非血液毒性毒性优于Ibrutinib，具体的可以自行下载label
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/210259s000lbl.pdf
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210563s000lbl.pdf
下面看下PK：从Cohort 1-7，可以看出药物暴露呈现剂量依赖的上升，C1D1和C1D23时候t1/2y都在1d左右， ARQ531简单折算后≥45mg QD的剂量足以支持长期的抗肿瘤疗效，这是几个主流同行都无法相比的
再来看PD：1）BTK磷酸化的抑制：低剂量的5-15mg QD就足以抑制50%的磷酸化水平，20mg QD以上就几乎完全抑制；2）BCR信号的抑制：CCL3是B细胞中BCR信号激活的biomarker，可以看出：不管起始剂量如何（5-45mg），ARQ531的处理使得CLL患者血浆中CCL3降低45%，同样在BTK-C481S突变的CLL患者中也能抑制CCL3的水平
Ibrutinib治疗时，会引起CLL细胞向外周血的迁移，导致ALC计数上升，这种重新分布现象也就是Lymphocytosis，通常在8-12mo内解决；而在65mg QD组中也报道有lymphocytosis现象：一般在C1D5左右ALC计数达到峰值，而到了CD22左右得到解决
最后看初步的抗肿瘤疗效，首先回顾下早前披露的低剂量组的情况，在可评估患者中只有1例获得PR，分适应症看：1）5例NHL中1例PR，3例SD；2）15例CLL中，8例携带BTK-C481S突变的患者获得SD，其中5人病灶缩小＞20%
这次所有可评估的26例患者包括了5-65mg的范围，一共报道6例PR，除了1例是45mg QD外，剩余5例都是65mg QD组
几乎所有接受≥45mg QD治疗的患者的病灶都有下降，其中6例PR包括：4例C481S突变、1例Richter转化、1例FL；而在Cohort 7也就是携带C481S突变的患者中，6例可评估，4例PR，可见ARQ531在这部分重度治疗的患者群体里证明了显著的临床缓解
这是按队列划分的缓解结果：略
下图可以看出，65mg QD队列中5例获得PR的患者均是在前8周即前2个月获得确认，75mg QD的4例患者刚接受治疗不久，仍有3例在组，不排除后续获得缓解的可能
这是具体病例：34号有Richter转化的患者，先前接受过包括Ibrutinib和R-CHOP在内的4轮治疗，接受ARQ531 65mg QD治疗2mo后报道PR，病灶缩小58%，目前仍在治疗中
这是小结：
附：主流的BTK抑制剂的开发情况，明确能抑制BTK野生型及C481S突变并开展了肿瘤适应症如CLL/SLL的临床的主要也就是ARQ531、SNS-062和Loxo-305，后面还有CG-806，不过这个分子可以同时抑制FLT3-ITD和BTK C481S，胃口很大，不知实际效果，后续会有相关追踪，欢迎继续关注！
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