盘点2019
展望2020
本文作者
胡静 南京大学医学院附属鼓楼医院
钱晓萍 南京大学医学院附属鼓楼医院
刘宝瑞 南京大学医学院附属鼓楼医院
导语
2019年结直肠癌研究进展主要集中在新辅助、辅助治疗、靶向及免疫治疗领域，以下对于结直肠癌内科治疗做一盘点。
新辅助治疗
结肠癌——对于绝大多数可切除局部进展期结肠癌，标准的临床实践是直接手术。而FOxTROT研究是一项评估1052例结肠癌患者新辅助化疗的国际多中心随机对照研究。入组患者为可切除，无梗阻，CT评估为T3～T4、N0～N2、M0结肠癌患者，术前给予6周的FOLFOX（3疗程）或CAPOX（2疗程）新辅助治疗或直接手术，主要研究终点为2年肿瘤复发率。结果显示，新辅助治疗组耐受性良好，且术后严重并发症减少，并降低了2年肿瘤复发率（17.2%降至13.6%），但未达统计学显著性差异，HR=0.75，95%CI：0.55-1.04，p=0.08。研究观察到，新辅助化疗提高了R0切除率（95.2%∶88.9%，p=0.001），59%的患者出现肿瘤组织学退缩，其中包括3.5%的病理学完全缓解，组织学分期明显降低。因此，对于R0切除困难的T4b结肠癌患者术前采用新辅助化疗有助于提高切除效果，可作为一种治疗方案选择，值得进一步的探索和关注。
直肠癌——既往的包括联合奥沙利铂的化疗方案在直肠癌新辅助治疗中并没有如期望的那样获得pCR率的提高。因此CinClare研究尝试探索伊立替康在直肠癌新辅助治疗中的作用。结果显示，根据UGT1A1状态，以卡培他滨为基础的新辅助放化疗加入伊立替康后pCR率从17.5%提高到33.8%（p =0.001），治疗的毒性也有所增加但耐受良好，因此，该方案或许可以作为“Watch and Wait”策略的一种选择，对于是否可改善预后，尚有待长期随访的结果。
辅助治疗
2019年ASCO会议报道了IDEA研究高危II期亚组分析：汇总分析了4项（SCOT、TOSCA、ACHIEVE-2、HORG）II期患者IDEA的结果，评估了3个月辅助治疗方案用于高危II期结直肠癌患者是否非劣效于6个月方案，主要终点为3年DFS。结果显示，共3273例患者纳入研究，其中1254例患者使用FOLFOX方案，2019例患者使用CAPOX方案。3个月组和6个月组的3年DFS率为80.7％和84.0％（HR=1.17，80%CI：1.05~1.31，非劣效性检验p =0.3851），在总体人群中，未能证实高风险II期结直肠癌患者3个月辅助治疗的非劣效性。CAPOX方案3年DFS分别为81.7%∶82.0%，HR=1.018，FOLFOX方案分别为79.2%∶86.5%，HR=1.408；说明方案选择与疗效存在明显相关：选择CAPOX方案提示3个月非劣效于6个月，选择FOLFOX方案提示3个月劣效于6个月。2019年ESMO会议上法国IDEA研究组报道了术后辅助治疗前ctDNA的预后价值，以及对于不同化疗时长的疗效预测价值。ctDNA阴性比阳性预后佳；ctDNA阳性但接受了6个月化疗的患者，其预后接近ctDNA阴性且化疗3个月者；ctDNA阳性且仅接受3个月辅助化疗组的患者预后最差。强烈提示ctDNA的预后和疗效预测价值。在2019年ESMO年会特别专场——“II期结肠癌的辅助化疗时程”，与会专家达成共识，对于高危II期结肠癌的辅助化疗，推荐3个月的CAPOX或6个月的单药氟尿嘧啶。
靶向及免疫治疗
三药化疗+靶向治疗的探索
意大利的TRIBE-2研究一二线均采用三药化疗FOLFOXIRI+Bev，对比目前的标准临床实践策略：一线两药化疗+Bev，进展后更换为另一个方案的两药化疗+Bev。结果显示，三药化疗+Bev对比二药化疗+Bev：一线治疗的ORR从50%提高到62%，OR=1.61，95%CI：1.19-2.18，p=0.002；PFS1从9.8个月提高到12.0个月，HR=0.75，95%CI：0.63-0.88，p<0.001；主要研究终点PFS2从17.5个月延长至19.1个月，HR=0.74，95%CI：0.62-0.88，p<0.001；OS从22.6个月提高到27.6个月，HR=0.81，95%CI：0.67-0.98，p=0.033。一线三药化疗+Bev后进展的患者为4%，86%的患者接受了二线治疗。和经典的两药化疗+Bev一二线序贯治疗相比，TRIBE-2研究提出的一二线均采用FOLFOXIRI+Bev显著延长了患者PFS和OS，因此，研究认为对于体质良好的右半结肠、RAS/BRAF突变的患者，一二线治疗可选择FOLFOXIRI+Bev方案。
西班牙的VISNU-1研究探索了在标准一线治疗FOLFOX+Bev的基础上，对于基线时血液CTC≥3个的mCRC患者加入伊立替康三药化疗，能否进一步带来生存获益。结果显示，主要研究终点PFS从9.3个月延长至12.4个月，HR=0.64，95%CI：0.49-0.82，p=0.0006，达到了研究终点。ITT人群的ORR分别为52%和59%，OR=0.74（95%CI：0.49-1.14），p=0.1685；可评价人群的ORR则为57%和69%，OR=0.61（95%CI：0.38-0.97），p=0.0381。OS从17.6个月延长至22.3个月，但差异无统计学意义（HR=0.84，95%CI：0.66-1.06，p=0.1407）。在这组预后很差的患者中，接受三药FOLFOXIRI+Bev方案治疗患者的PFS改善有统计学意义，OS和ORR的改善表现出获益趋势，提示FOLFOXIRI+Bev可考虑作为≥3 bCTCs 的转移性结直肠癌患者的适当治疗选择。
德国的VOLFI研究探索了RAS野生型mCRC患者中FOLFOXIRI+帕尼单抗对比单纯FOLFOXIRI，主要终点为ORR。结果显示，ORR从60.6%提高到87.3%，OR=4.47，95%CI：1.614~12.376，p=0.0041；转化成功的手术切除率从12.1%提高到33.3%，OR=3.63，95%CI：1.13-11.67，p=0.029；OS从29.8个月延长至35.7个月，HR=0.67；95%CI：0.41~1.11，p=0.12。
BRAF突变人群治疗的探索
BEACON CRC研究是一项旨在探索BRAF V600E突变型mCRC患者中使用三靶向（抗EGFR+抗BRAF+抗MEK）治疗的III期试验。入组一二线治疗失败后的665例患者，随机接受研究组三联靶向治疗（BRAF抑制剂Encorafenib / MEK抑制剂Binimetinib / 西妥昔单抗），双联靶向治疗（Encorafenib / 西妥昔单抗），对照组接受标准治疗-伊立替康或FOLFIRI联合西妥昔单抗。主要终点ITT人群OS三联组为9.0个月，双联组为8.4个月，化疗组为5.4个月；ORR三联组为26%，双联组为20%，均显著高于化疗组2%。据此，NCCN在转移性CRC治疗方案中增加了三联疗法，为BRAF V600E突变型mCRC患者确立了一种全新的精准多靶向治疗模式。
HER2扩增人群治疗的探索
HERACLES-B研究入组20例RAS及BRAF野生型、HER2扩增阳性的mCRC患者，末线治疗中使用帕妥珠单抗和T-DM1，患者的ORR为10%，但没有达到设计的主要终点（ORR 30%），4个月的疾病控制率80%，PFS为4.9个月。进一步分析发现HER2 IHC 3+比2+有更好的疗效，PFS 5.7个月对比1.9个月, HR=0.23, p=0.0002。尽管研究并未达到主要研究终点，为阴性研究，但这种新型的抗HER2治疗展现了强大的治疗前景，其带来的PFS获益与之前的HERACLES研究（4.2个月）和MyPathway研究（5.3个月）类似，且安全性较好。
TRIUMPH研究是一项曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗肿瘤组织或ctDNA中HER2扩增mCRC的II期试验：GOZILA子研究。入组19例HER2 IHC+++或NGS检测HER2扩增患者，采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，主要终点ORR。结果显示，组织HER2阳性组ORR达35.3%，ctDNA检测HER2扩增阳性组ORR达33.3%，总体PFS为4.0个月。研究达到了主要终点，再次证实曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的HER2双抗治疗的抗瘤活性，结合IHC+++和ctDNA可能更好的筛选优势人群。
MOUNTAINEER研究是一项曲妥珠单抗联合tucatinib（突卡替尼，一种口服型HER2高选择性小分子TKI）治疗HER2扩增mCRC的试验。入组26例患者，23例为可评价人群，ORR达46.2%（ITT人群），中位PFS 8.1个月，中位OS 18.7个月。该研究的ORR是mCRC抗HER2治疗目前所有研究中最高的，结果令人鼓舞，具有强大潜力。
靶向+免疫治疗的探索
来自日本的Ⅰb期REGONIVO研究当属2019年度结直肠癌免疫治疗领域最亮眼的研究。该研究探索了小分子TKI瑞戈非尼联合PD-1单抗Nivolumab在MSS型mCRC中的治疗价值。瑞戈非尼采用剂量递增模式，尝试了80mg、120mg、160mg 3个剂量，最后认为80mg剂量最适合。最终结果显示，入组的24例MSS型mCRC患者中，一共有8例（33%）取得客观缓解，揭示了靶向联合免疫治疗在逆转免疫冷肿瘤为热肿瘤中的潜在价值，为末线MSS型肠癌患者带来了新的希望，期待目前正在开展的全球Ⅲ期研究进一步验证上述结果。
专家简介
刘宝瑞
主任医师，教授，博士生导师、南京大学医学院附属鼓楼医院副院长、肿瘤中心主任、南京大学临床肿瘤研究所所长、中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会前主任委员、中国抗癌协会整合肿瘤专业委员会副主任委员、中国老年医学学会肿瘤分会副会长、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员、江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会主任委员、江苏省医师学会肿瘤专业委员会候任主任委员、江苏省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会副主任委员。研究方向：消化系统肿瘤个体化药物治疗，新抗原纳米疫苗与个体化免疫治疗。主持课题：含科技部重大专项、国家自然科学基金重点项目、国际合作重大项目等课题30余项，主编 Personalized Management of Gastric Cancer等专著5部。
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