三阴性乳腺癌，是乳腺癌中最具侵袭性的亚型之一，诊断为早期三阴性乳腺癌的患者中有多达50％的患者会复发疾病，而在术后5年则有37％的患者死亡，是癌症治疗中的老大难。
乳腺癌市场很大，不过市场上治疗Her+或者HR+/Her2-乳腺癌（占85%）的靶向药物有小分子药、抗体药还有ADC，想要在这个领域分一杯羹，存在不小难度。而三阴性乳腺癌（占乳腺癌的15%）目前的一线标准疗法仍然是放化疗，如果有突破性的疗法，将非常有价值，对于制药企业来说，创造突破性价值会带来巨大的市场潜力，我们高度关注的现有的一些前沿项目，判断这些数据能否为下一阶段的研究提供有力的支撑和佐证。
化疗是TNBC的最广泛接受的治疗方法，2017v1版CSCO乳腺癌指南推荐的治疗方案包括单药紫杉醇（T）、卡培他滨（X）、吉西他滨（G）、铂类（P）等，以及联合方案GT、GP、XT、XP等。JHQG研究显示，对于蒽环类治疗后复发的患者，GT方案相对于紫杉醇单药，显著延长OS（HR=0.82，P=0.0489）和TTP（HR=0.70，P=0.0002）。
在最新的国家综合癌症网络(NCCN)指南中，采用紫杉烷和蒽环类药物联合治疗。在2017年的ABC试验中，将紫杉烷和蒽环类药物联合使用的益处与非蒽环类药物方案进行了比较，结果显示，蒽环类药物方案险更有利。目前，第四版（欧洲肿瘤内科学会）ESMO指南推荐蒽环己烷化疗作为治疗晚期TNBC的一线药物，而对于BRCA阳性的TNBC可以考虑用卡铂作为二线治疗。使用铂类药物作为转移性TNBC的一线治疗的结果在现有的研究中相互矛盾，在临床试验环境之外的何种环境下使用铂类在当前的乳腺癌指南并没有定论。
随着基因检测技术的革新以及新型靶向药物的研发给TNBC的治疗带来新的希望，根据生物标志物筛选TNBC靶向治疗的优势人群成为目前研究热点。
图1 veliparib联合卡铂或单用卡铂研究的各组结果分析
（图片来源于《Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial》，Lancet Oncol）
(A) 每个治疗组实现病理完全应答的患者的频率(主要终点)。
(B) 微小残留病(残癌负担0级或1级)。
(C) 每个治疗组获得临床乳腺肿瘤反应的患者的频率，在完成第一部分治疗后通过系列MRI扫描进行评估。
(D) 根据当地外科医生的评估，对于基线认为不适合保乳的患者，每个治疗组的新辅助化疗符合保乳手术的资格。
KEYNOTE-012Ⅰb期研究是首个成功证实抗PD-1单抗单药（Pembrolizumab）治疗mTNBC有效性的临床试验，随后的KEYNOTE-086队列ⅡB期临床研究将Pembrolizumab作为一线治疗方案用于mTNBC，研究提示Pembrolizumab在mTNBC患者中耐受良好，具有持久的抗肿瘤活性，并可用于PD-L1阳性的mTNBC的一线治疗。
2019年ASCO会议报道的IMpassion130第2次中期分析结果显示，在PD-L1阳性患者中Atezolizumab组较安慰剂组OS延长7个月，进一步确定Atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇在PD-L1阳性的mTNBC患者中可以取得有临床意义的OS获益。2019 年3 月8 日Atezolizumab已被美国FDA批准用于PD-L1阳性mTNBC患者的治疗，这是全球首款用于治疗三阴性乳腺癌的免疫治疗药物，应用已得到2019第1版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐。
2019年的ESMO大会公布了KEYNOTE-522研究结果，该研究着眼于PD-1单抗Pembrolizumab在RNBC中的疗效，结果中Pembrolizumab联合化疗对比安慰剂联合化疗可以显著提高pCR率（64.8% vs 51.2%，P=0.00055）；EFS的结果分析显示Pembrolizumab+化疗组与安慰剂+化疗组18个月的EFS率分别为91.3%和85.3%（HR=0.63），EFS有获益的趋势，2019年的SABCS大会最新数据显示，肿瘤负荷越大，疾病分期越晚，Pembrolizumab组对pCR的绝对值提升越高，与IMpassion130不同的是pCR率的获益不受患者PD-L1状态的影响且EFS的获益也有改善的趋势。
照此趋势PD-1/PD-L1相关的药物还将在这一领域大放光彩。
图2 PD-1/PD-L1相关的药物的总结（图片来源于网络）
CDK4/6抑制剂可将肿瘤细胞阻滞在细胞周期的G1期以抑制肿瘤细胞的增殖。而CDK4/6抑制剂已被证明在转移性HR+乳腺癌中很有效。Trilaciclib是一种高效和选择性的CDK4 / 6抑制剂。2019年在《柳叶刀·肿瘤学》上发表了一项II期随机研究，该研究纳入了转移性三阴性乳腺癌患者，对照组（1组）接受常规化疗（卡铂+吉西他滨），其他两组接受相同的化疗+ Trilaciclib（G1T28），2组在化疗前给予Trilaciclib，3组在化疗前一天和当天给予Trilaciclib，结果令人惊喜，联合组的总生存期（OS）优于对照组。在转移性三阴性乳腺癌患者中，Trilaciclib+吉西他滨+卡铂未达到骨髓抑制研究终点，而该方案的耐受性良好，OS结果令人鼓舞，基于此研究，有必要在三阴性乳腺癌中进一步探索该联合治疗的疗效。
图3：无进展生存率(A)和总体生存率(B)的
Kaplan-Meier曲线
图片来源于《Trilaciclib plus chemotherapy versus chemotherapy alone inpatients with metastatic triple-negative breast cancer:a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial》，Lancet Oncol
Selinexor是核输出（SINE）化合物的一流口服选择性抑制剂。Selinexor通过结合并抑制核输出蛋白XPO1（也称为CRM1）起作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核中的积累，在美国和欧盟，selinexor均被授予了孤儿药资格，在美国还被授予了快速通道资格。获批联合地塞米松用于5重难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗。
最新在肿瘤学家上发表的一项Selinexor（KPT-330）用于转移性三阴性乳腺癌的II期临床试验研究，这项研究的主要目的是确定临床受益率（CBR），定义为完全缓解+部分缓解+稳定疾病（SD）≥12周。结果表明Selinexor在晚期TNBC患者中耐受性相当好，但没有产生客观反应。然而，临床受益率为30%，Selinexor在这一患者群体中的进一步研究应该集中在联合治疗上。尽管由于缺乏作为单一药物的功效而使该试验提前终止，但它为TNBC组合疗法中的selinexor开发了利基市场。近期的出版物证明了Selinexor能够通过恢复与抑制素相关的结构域相关蛋白来抑制TNBC细胞的增殖和迁移过程。Selinexor在TNBC中发挥有效作用的临床前证据仍然令人着迷。
图4 XPO1介导核转运，图片来源于世界医疗科技视讯
蛋白降解靶向联合体（PROTAC）分子是一种新型化合物，该技术最大的优势之一是能够使靶点从“不可成药性”变成“可成药性”。大多数小分子药物或单抗需要结合酶的活性位点来发挥作用，但是对于那些无酶功能的蛋白，尤其那些缺乏酶活性或者表面缺乏成药位点的蛋白，却是无能为力的，然而，人类细胞中80%以上的蛋白缺乏这样的位点，而PROTAC分子却可以捕获这些蛋白（泛素连接酶的能力），从而促进了靶蛋白的降解。
近年来，随着诱导靶蛋白降解策略的突飞猛进，PROTAC已成为很有希望的新药开发技术之一。2019年临床癌症研究上发表了一项关于BET-PROTAC是否能够在TNBC乳腺癌模型中恢复对超末端结构域(BET)抑制剂的耐药性的文章。结果表明，BET-PROTAC在两种细胞模型中均非常活跃，并且能够在异种移植了对BETi抗性细胞的小鼠的体内模型中减少肿瘤的生长。鉴于BETi目前正在TNBC中进行临床开发，并且该疾病的可用治疗选择受到限制的事实，该发现为这些适应症化合物家族的临床开发提供了证据。
图5：PROTAC的作用机制(来源于网络)
抗体偶联药Trodelvy（Sacituzumab Govitecan-hziy）成为了当前治疗TNBC中最闪亮的一颗新星，由于III期ASCENT研究结果可观，就在2020年4月23日，Immunomedics公司宣布美国FDA已加速批准抗体偶联药物Trodelvy治疗TNBC。该药物为第三代抗体偶联药（ADC），主要靶向TROP-2抗原，通过可剪切的CL2A接头将SN-38(伊立替康的活性代谢产物)与人源化抗滋养细胞表面抗原2(TRRP-2)单克隆抗体hRS7偶联。Trop-2是一种跨膜钙信号转导因子，在许多上皮性癌症中过表达，并促进癌细胞的生长。hRS7(以游离或结合的形式)被内化，并将SN-38运送到肿瘤细胞中。由于可剪切连接物，SN-38在肿瘤细胞内和肿瘤微环境中释放，从而允许在未与结合物结合的旁观者细胞中输送治疗浓度的药物。Sacituzumab结合的肿瘤细胞被细胞内摄取的SN-38杀死，邻近的肿瘤细胞被细胞外释放的SN-38杀死。该药物的应用将在与三阴性乳腺癌的斗争中扮演重要角色。
抗体偶联药结构示意图（图片来源与网络）
抗体偶联药工作示意图
图片来源于《Antibody–Drug Conjugates as Cancer Therapeutics: Past, Present, and Future》,Clinical Pharmacology
靶向治疗和免疫治疗的相关临床试验正在如火如荼的进行中，抗血管生成药与免疫治疗的联合、免疫治疗与化疗的联合、靶向治疗与化疗的联合等也都在不断的探索中，随着这些临床试验结果的不断更新，针对TNBC治疗的优化策略将会更加明朗。相信在不久的将来，TNBC的分类治疗策略将会进入临床实践指南，从而为TNBC患者带来更多临床获益。同时以IMpassion130为代表的免疫治疗和抗体偶联药Trodelvy临床研究取得突破进展让我们看到了三阴性乳腺癌未来治疗的曙光。总之，按照TNBC不同亚型选择不同治疗方案分类施治，将会为TNBC患者带来更多的获益。
参考文献：
向上滑动阅览
1. Loibl S, O'Shaughnessy J, Untch M, et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19(4):497-509.
2. Tan AR, Wright GS, Thummala AR, et al. Trilaciclib plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2019;20(11):1587-1601.
3. Shafique M, Ismail-Khan R, Extermann M, et al. A Phase II Trial of Selinexor (KPT-330) for Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. Oncologist 2019;24(7):887-e416.
4. Kim SB, Dent R, Im SA, et al. Ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (LOTUS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18(10):1360-1372.
联系客服
