春来夏往，秋收冬藏，转瞬之间2021年已落下帷幕，值此之际【ONCO前沿】带大家复盘2021年乳腺癌领域重磅研究，今天为大家带来三阴性篇。
2021.4 NEJM
ASCENT研究旨在对比Sacituzumab Govitecan与单药化疗（eribulin、vinorelbine、capecitabine或gemcitabine）治疗复发或难治的转移性三阴性乳腺癌患者的疗效与安全性。入组了至少接受过两线治疗（治疗药物必须包括紫杉烷类）的转移性三阴乳腺癌患者，按1:1随机分为Sacituzumab Govitecan组（以下简称Sacituzumab组）（235例）及传统化疗组（233例）。Sacituzumab组患者接受Sacituzumab Govitecan 10 mg/kg d1,d8 q3w。化疗组患者接受单药化疗，其中54%患者使用艾立布林，20%患者使用长春瑞滨，13%患者使用卡培他滨，12%患者使用吉西他滨（使用何种单药化疗由研究者决定）。本研究入组患者中位年龄为54岁，中位随访时间为17.7个月（5.8-28.1）。
研究结果显示，Sacituzumab组缓解率为35%，化疗组为5%；Sacituzumab组中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI，4.3-6.3），化疗组为1.7个月（95%CI，1.5-2.6）；Sacituzumab组OS为12.1个月（95%CI，10.7-14.0），化疗组为6.7个月（95%CI，5.8-7.7）。中位PFS在下列亚组分析中，Sacituzumab组均优于化疗组：65岁以上患者（Sacituzumab组7.1个月 vs 化疗组2.4个月） ，接受过三线以上治疗患者（5.6个月 vs 2.5个月），使用过PD-1/PDL-1患者（4.2个月 vs 2.3个月），初诊三阴乳腺癌患者（5.7个月 vs 1.6个月），初诊非三阴乳腺癌（4.6个月 vs 2.3个月），肝转移患者（4.2个月 vs 1.5个月）。OS亚组分析结果与PFS亚组分析结果类似，即Sacituzumab组均优于化疗组。治疗相关的不良反应率在Sacituzumab组均高于化疗组：发生3级以上的粒细胞减少（Sacituzumab组51% vs 化疗组33%），白细胞减少（10% vs 5%），腹泻（10% vs <1%），贫血（8% vs 5%）。Sacituzumab组与化疗组中因不能耐受不良反应而出组的患者比例相同，均为5%。
上述结果证实Sacituzumab Govitecan与化疗相比能够显著延长接受过至少两种或以上既往治疗的局部晚期或者转移性三阴性乳腺癌患者PFS和OS。
ASCO会议上亚组分析结果
老年三阴性乳腺癌患者的亚组分析结果显示，Sacituzumab Govitecan能够为所有年龄组三阴性乳腺癌患者带来显著的生存获益。积极进行不良事件监测和管理能够促进Sacituzumab Govitecan在老年患者中的治疗获益最大化。
辅助/新辅助化疗后难治/复发三阴性乳腺癌患者的探索性亚组分析结果显示，Sacituzumab Govitecan能够为新辅助/辅助化疗耐药的难治/复发三阴性乳腺癌患者带来更为显著的生存获益，研究数据支持Sacituzumab Govitecan未来作为转移性三阴性乳腺癌二线治疗的潜在选择。
2021.6 ASCO
OlympiA研究
OlympiA是一项随机、双盲、含安慰剂对照的多中心III期临床试验，该试验一共招募了1836名携带有gBRCAm的高风险HER2阴性早期乳腺癌患者，其中三阴性乳腺癌患者占受试者人数的82.2%，研究人员将她们按照1：1随机分配至奥拉帕利组和安慰剂组，开始为期1年的治疗。
结果显示，从2014年6月至2019年5月，奥拉帕利和安慰剂组的3年无浸润性疾病生存期（iDFS）分为别85.9% 和77.1%（差异值8.8%，95%CI 0.41~0.82；P＜0.0001），3年远端无病生存期（DDFS）分别为87.5%和80.4%（差异值7.1%；95%CI，3.0-11.1；P＜0.0001），3年总生存期（OS）分别为92.0%和88.3%（HR=0.68；99%CI=0.44-1.05；P=0.024）。奥拉帕利组相较于安慰剂组将疾病复发、新发肿瘤或死亡的风险降低了42%（HR 0.58；99.5%CI 0.41-0.82；p<0.0001），将远端疾病复发或死亡风险降低了43%（HR 0.57；99.5%CI 0.39-0.83；P<0.001）；虽然，OS并未达到统计学显著差异水平，但是相信随着随访时间的延长，奥拉帕利组和安慰剂组之间的OS差异会更加显著。并且奥拉帕利在研究中除了体现出良好的安全性和耐受性以外，与之前研究数据相比，奥拉帕利组的严重不良反应和不良事件发生率并未增加。
总的来说，OlympiA研究证明了奥拉帕利治疗gBRCAm高风险HER2阴性早期乳腺癌患者效果显著。
FUTURE-C-PLUS研究
FUTURE-C-PLUS研究旨在评估新型三联疗法组合（法米替尼，卡培他滨和白蛋白紫杉醇）治疗免疫调节型（IM亚型）晚期三阴性乳腺癌的疗效和安全性。
在这项前瞻性单臂II期研究中，符合条件的患者年龄为 18-70 岁，患有未经手术治疗的 IM 亚型，不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。通过免疫组织化学将 IM 亚型定义为 CD8 。符合条件的患者接受了卡培他滨（200 mg iv d1,15 q4w），白蛋白紫杉醇（100 mg/m2 iv d1,8,15 q4w）和 法米替尼（20 mg po qd d1-28 q4w），持续治疗直至疾病进展、患者退出治疗或出现不可接受的毒性作用。在没有不可耐受毒性的情况下，Nab-P 使用应至少 6 个周期。主要终点客观缓解率。
从 2019 年 10 月到 2020 年 10 月，共招募了 48 位患者。意向性治疗人群中 48 名患者中的 39 名（81.3%; 95%CI：70.2%-92.3%）和 46 名患者中 39 名（84.8%; 95%CI：74.4%-95.2%）达到了客观缓解。中位反应时间为 1.8 个月（95%CI：1.8-2.0 个月）。中位随访时间为 9.0 个月，无进展生存期（PFS）和响应持续时间不足。30 名患者（62.5%）仍在接受研究治疗。9 个月的 PFS 率为 60.2%（95%CI：43.2%-77.3%）。3 级或 4 级不良事件为中性粒细胞减少症（33.3%），贫血（10.4%），高热性中性粒细胞减少症（10.4%），血小板减少症（8.3%），高血压（4.2%），甲状腺功能减退（4.2%），蛋白尿（2.1%），败血病（2.1%）和免疫性心肌炎（2.1%）。6.3% 的患者发生了导致停药的不良事件，两名患者发生了与治疗相关的严重不良事件，没有报道与治疗有关的死亡事件。生物标志物分析表明，GSK3A体细胞突变可能具有预测免疫治疗疗效的潜力。
研究显示法米替尼，卡培他滨联合白蛋白紫杉醇一线治疗IM亚型晚期三阴性乳腺癌患者具有可控的毒性及一定的抗肿瘤活性。正在进行的随机对照试验 FUTURE-SUPER（NCT 04395989）的结果值得期待。
SABCS会议上随访结果更新
截止2021年6月30日，中位随访时间为14.0个月，中位PFS为11.9个月（95%CI，7.3-16.5），12个月的OS率为84.2%（95%CI 73.4-95.0），18个月的OS率为73.6%（95%CI 52.0-95.2）。在39名应答患者中，中位反应持续时间尚未成熟。疾病控制率为95.8%（46/48）。早前相关研究已证实化疗联合免疫对部分TNBC有效，抗血管生成药能够增加免疫细胞的浸润，增强免疫治疗的疗效。法米替尼是一种靶向VEGFR-2, PDGFR和c-kit的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。基于目前结果进一步证实了抗血管生成药与免疫治疗间的协同效应。
GeparNuevo研究
GeparNuevo研究是一项多中心，前瞻性，随机，双盲的II期临床研究，旨在评估在早期三阴性乳腺癌患者标准新辅助化疗（NACT）中加入Durvalumab的疗效。共入组了三阴性乳腺癌患者（cT2-cT4a-d，任何cN，M0）174例，被随机分为两组，在新辅助化疗前，两组患者先接受2周Durvalumab 0.75g或安慰剂静脉注射（窗口期）; 随后给与白蛋白紫杉醇125mg/m2 qw 连用12周，序贯表阿霉素/环磷酰胺（EC）q2w 共4个周期；化疗期间每4周给与Durvalumab 1.5g或安慰剂静脉注射。
Durvalumab治疗组的病理学完全缓解（pCR率）为53.4%，安慰剂为44.2%（调整后OR=1.53, 95% CI：0.82-2.84，P=0.182）。Durvalumab的疗效仅在试验队列中被观察到（[pCR]：61.0% vs 41.4%, OR=2.22，95%CI：1.06-4.64, P=0.035；相互作用 P=0.048）。中位随访43.7（4.9-56.1）个月后，174名患者中发生34起无浸润性疾病生存事件。pCR组和非pCR组的3年无浸润性疾病生存率（iDFS）分别为92.0%和71.9%（对数秩检验p=0.002）。Durvalumab组3年iDFS为85.6%，安慰剂组为77.2%（HR=0.31，95%CI：0.13-0.74，P=0.0398）；3年无远处转移生存率（DDFS） 91.7% vs 78.4%（HR=0.37，95%CI：0.13-0.74，P=0.0078）；3年总生存率95.2% vs 83.5%（HR=0.24，95%CI：0.08-0.72，p=0.0108）。试验组及对照组的iDFS、DDFS和OS无统计学显著差异。
研究显示在三阴性乳腺癌新辅助化疗中加用Durvalumab后，尽管pCR仅有小幅度增加，术后无持续性，但Durvalumab的加入可显著改善长期生存。新辅助治疗中是否需要加入免疫治疗仍待更多的研究给我们答案。
2021.8 ESMO
KEYNOTE-355研究
KEYNOTE-355研究是一项双盲、随机对照、多中心的III期临床研究，旨在对比帕博利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗治疗转移性三阴性乳腺癌患者的疗效与安全性。研究纳入847例未经治疗的转移性或初治的局部复发不可手术的三阴性乳腺癌患者（DFS > 6个月），ECOG评分为0和1分，预期生存超过12周。脑转移、长期服用类固醇药物、自身免疫性疾病患者均被排除出该研究。在此，我们列出了另一主要终点OS和其他研究终点的最终结果。
患者按照2:1的比例随机分配接受帕博利珠单抗（200 mg q3w）联合化疗（白蛋白紫杉醇100 mg/m2 d1,8,15 q4w，或紫杉醇90 mg/m2 d1,8,15 q4w，或吉西他滨1000 mg/m2 d1,8 q3w/卡铂AUC 2 d1,8 q3w）或安慰剂联合化疗（剂量同研究组），至多给予35个周期帕博利珠单抗或安慰剂，直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。
截至2021年6月15日，中位随访时间为44.1个月。在CPS≥10肿瘤患者中，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗显著改善了OS。在CPS≥1肿瘤患者中，未达到帕博利珠单抗联合化疗显著OS获益的p值边界，未在ITT中进行正式检验。帕博利珠单抗联合化疗对PFS的获益与既往结果一致。帕博利珠单抗联合化疗改善了CPS≥10肿瘤患者的ORR。对于所有终点，帕博利珠单抗治疗效果随着PD-L1富集而增加。3-5级治疗相关不良事件的发生率分别为：帕博利珠单抗联合化疗组68.1%（2例死亡）vs 化疗组66.9%（0例死亡）。
研究结果显示在既往未经治疗、肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的局部复发性不可手术或转移性三阴性乳腺癌患者中，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗在OS方面显示出具有统计学意义和临床意义的改善。未发现新的安全性信号。
KEYNOTE-522研究
KEYNOTE-522是一项III期研究， 将入组的既往未治疗、非转移性、集中证实的三阴性乳腺癌患者（T1cN1-2或T2-4N0-2期每AJCC）按2：1随机给予帕博利珠单抗200 mg q3w或安慰剂治疗，同时均给予4个周期紫杉醇及卡铂，然后给予4个周期阿霉素或表阿霉素 环磷酰胺（新辅助期）；手术后，患者接受帕博利珠单抗或安慰剂9个周期，直到复发或出现不可耐受的毒性（辅助期）。
主要 EFS 分析的结果显示，784 名接受帕博利珠单抗联合化疗随后接受帕博利珠单抗治疗的患者发生 EFS 事件的发生率为 15.7%，而安慰剂联合化疗随后接受安慰剂组的 390 名患者发生 EFS 事件的发生率为 23.8%（HR 0.63；95%CI , 0.48-0.82; P= .00031）。两个队列的中位随访时间为 39.1 个月（范围，30.0-48.0）。36 个月的 EFS 率分别为 84.5% 和 76.8%。并且帕博利珠单抗治疗方案获益与 PD-L1 的表达状态无关。至此，KEYNOTE-522试验的双终点均取得了阳性结果。
SABCS会议上亚组分析结果
为了评估EFS主要结果的稳健性和一致性，对EFS进行了预先指定的敏感性和亚组分析。对EFS进行了5项预先指定的敏感性分析，其中2项评估了不同审查规则的影响，3项评估了不同事件定义的影响。根据淋巴结转移（阳性或阴性）、疾病分期（II或III）、绝经状态（绝经前或绝经后）、HER2状态（IHC为2 ，但IHC为FISH-或0-1 ）和LDH（＞ULN或≤ULN）进行了亚组定义，并对EFS的治疗效果在指定的患者亚组中进行了检查。研究结果显示在所有5项敏感性分析和评估的每个亚组中，新辅助帕博利珠单抗联合化疗后再进行辅助帕博利珠单抗与单独进行新辅助化疗的获益总体上与最初的EFS结果一致。
2021.12 SABCS
TROPION-PanTumor01研究
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一种靶向Trop2的ADC药物，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体与有效载荷强效拓扑异构酶I抑制剂通过稳定的四肽可裂解连接子偶联而成。TROPION-PanTumor01（NCT03401385）是一项在既往接受过治疗的实体瘤患者中评价Dato-DXd疗效与安全性的I期、多中心、开放标签、多队列研究。参考NSCLC患者的剂量递增结果，研究对于既往接受过标准治疗后复发/进展的转移性三阴性乳腺癌和HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者中给予Dato-DXd，6 mg/kg iv q3w。2例三阴性乳腺癌患者在选择6 mg/kg进行剂量扩展前接受了8 mg/kg Dato-DXd。
截至2021年4月6日，有44例三阴性乳腺癌患者接受了≥1次Dato-DXd，中位年龄为53岁（范围：32-82岁）。其中30例患者（68%）既往接受过≥2线治疗；19例患者（44%）既往接受过免疫治疗，7例患者（16%）既往接受过PARP抑制剂治疗。中位治疗持续时间为2.8个月（范围：0.7-6.9个月）。中位随访时间为3.9个月（范围：0.3-9.2个月）。
疗效数据显示，整体患者的客观缓解率（ORR）为34%，疾病控制率（DCR）为77%（34/44）。而既往未接受过拓扑异构酶I抑制剂为基础的ADC药物治疗的患者ORR为可达52%。
该研究初步结果表明，Dato-DXd在既往接受过治疗的晚期/转移性三阴性乳腺癌患者中表现出有前景的抗肿瘤活性和可管理的安全性特征，希望后续的试验可以帮助我们进一步验证。
今
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身穿花皮袄，
山上到处跑。
人称百兽王，
凶猛脾气暴。
(打二字动物)
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