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第二个问题恐怕超出了小编的pay grade/业务范围，但关于第一个问题的答案相对简单：一篇研究评论，既要介绍研究的主要结果和重要意义，也应该指出由该研究引出的新问题、尚未解决的相关问题，甚至该研究的重要不足之处。
上月初出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项有18家中国研究中心参与的国际多中心乳腺癌新药3期随机临床试验DESTINY-Breast04结果。在这项关于曲妥珠单抗-deruxtecan的研究在线发表时，中文媒体赞誉之声不绝于耳，但鲜有评论给出深刻思考。
NEJM同期配发的社论则在开篇点出该研究结果将立即改变HER2低表达转移性乳腺癌患者的临床实践，并在结尾称其是“非凡的发现”，但在正文中指出曲妥珠单抗-deruxtecan的更广泛临床应用仍需对HER2表达阈值深入研究，而且要注意潜在心脏毒性。
既肯定成绩，又不回避问题，这应该是学术评论的本色。我们在此发布NEJM社论的全文翻译。
DESTINY研究结果改变晚期乳腺癌患者命运
DESTINY-Changing Results for Advanced Breast Cancer
Hurvitz SA
N Engl J Med 2022; 387:75-76
2022年7月7日，Modi等在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了DESTINY-Breast04试验的结果，其意义如何强调都不为过。这些立即影响临床实践的数据表明，对于HER2低表达的转移性乳腺癌患者，与化疗相比，人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向疗法曲妥珠单抗-deruxtecan显著延长了无进展生存期和总生存期，结果惊人。预后指标不良的患者，包括三阴性乳腺癌患者，同样获益。虽然靶向滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）的抗体-药物偶联物sacituzumab govitecan改善了既往接受过大量治疗的三阴性乳腺癌患者的结局，但接近6个月的中位无进展生存期和约1年的总生存期不及40例接受曲妥珠单抗-deruxtecan治疗的三阴性乳腺癌患者的数据（分别为8.5个月和18.2个月）。有必要在随机试验来中比较上述两种药物，也有必要通过用药顺序研究来确定，在包含类似细胞毒性药物的抗体-药物偶联物（如sacituzumab govitecan和曲妥珠单抗-deruxtecan）之间，是否会产生交叉耐药性。这些数据引出的一个关键问题是曲妥珠单抗-deruxtecan发挥抗肿瘤活性所需的HER2表达阈值。令人关注的是，并无明确证据表明通过免疫组化（IHC）方法确定的表达水平与曲妥珠单抗-deruxtecan的益处相关。在DESTINY-Breast04试验中，IHC分析评分1+的患者和评分2+的患者的结局相似。此外，在DAISY试验中，对于IHC显示HER2不可测的肿瘤，曲妥珠单抗-deruxtecan表现出有前景的抗肿瘤活性。虽然假阴性结果或异质性表达有可能解释上述发现，但另一种可能性是曲妥珠单抗-deruxtecan发挥活性所需的HER2表达水平低于IHC方法的灵敏度。事实上，据报道HER2在所有乳腺癌中普遍低表达（基于信使RNA和蛋白质）。如果所有乳腺癌表达的HER2均足以使曲妥珠单抗-deruxtecan产生疗效，则针对低表达HER2的可靠检测法并无必要。这就是我们目前面临的困境。为了知晓对曲妥珠单抗-deruxtecan敏感的HER2表达阈值，我们需要可靠且灵敏的定量检测法。在DESTINY-Breast04试验中，集中确认HER2表达情况时，应用的方法是采用VENTANA HER2/neu（4B5）抗体的IHC，据报告该抗体与HER4和ZSCAN18等蛋白质之间有交叉反应，因此可能导致HER2表达水平被高估。DESTINY-Breast04试验尚未报告IHC的当地和集中检测结果是否一致。然而，HER2 IHC结果的实验室间差异众所周知。在一项分析中，5名病理科医师对HER2非扩增乳腺癌的IHC染色样本进行评分，结果的一致率只有65%，在35%的不一致结果中，有15%发生于HER2 1+与0之间。另一项研究表明，18名病理科医师对0和1+的结果一致率为26%。这些结果并不令人惊讶，因为IHC检测的初衷并不是准确定量低水平的蛋白质表达，而且迄今为止，这样做并无临床意义。目前，能够可靠、灵敏评估低水平HER2表达的方法似乎并不存在。这应该是如今研究工作的重中之重。最后谈谈安全性。DESTINY-Breast04试验观察到的不良事件与之前报道的曲妥珠单抗-deruxtecan的不良事件总体相似，但心脏毒性显然是例外。在DESTINY-Breast04试验中，接受曲妥珠单抗-deruxtecan治疗的患者有近4.6%发生了左心室功能不全，其中1起事件为3级，2起事件涉及有症状的心力衰竭。11.9%患者的射血分数比基线下降了10%~19%，1.5%患者比基线下降了20%以上。在DESTINY-Breast03试验中，接受曲妥珠单抗-deruxtecan治疗的HER2阳性乳腺癌患者有不到3%出现射血分数下降，且全部无症状。DESTINY-Breast03试验中的选择偏倚可能是心肌病发生率低的原因，因为所有患者既往均接受过HER2靶向治疗，并且未发生心肌病。未测量的基线危险因素的差异可能也是导致心脏结局看似不一致的原因。截至目前，两项试验均未报告既往接受过蒽环类药物治疗的患者比例。随着不含蒽环类药物的方案在HER2阳性早期乳腺癌患者中的广泛应用，接受HER2靶向治疗后发生心肌病的患者比例可能会下降。但蒽环类药物仍然是高危HER2阴性早期乳腺癌的标准治疗方案，这可能增加患者接受HER2靶向疗法后发生心脏事件的风险。DESTINY-Breast04试验结果无疑将转变成近一半转移性乳腺癌患者的新治疗方案，这是一个非凡的发现，因为迄今为止，尚无任何HER2靶向药物在HER2非扩增、非过表达的乳腺癌中显示出如此获益。这些结果将激励科学家启动对于本试验的严格且重要的转化研究，包括努力准确识别最有可能受益的患者。
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