Trastuzumab Deruxtecan在HR阳性/HER-2低表达乳腺癌患者中取得具有统计学意...

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Trastuzumab Deruxtecan在HR阳性/HER-2低表达乳腺癌患者中取得具有统计学意义的PFS改善

帕博利珠单抗/化疗±贝伐珠单抗有可能成为转移性宫颈癌的新治疗标准

帕博利珠单抗延长PD-L1 TPS≥90%的NSCLC患者的生存期

Dr. Vaishampayan谈RCC中PROBE试验的原理

Dr. Blay谈软组织肉瘤当前的治疗挑战

Trastuzumab Deruxtecan在HR阳性/HER-2低表达乳腺癌患者中取得具有统计学意义的PFS改善

Shanu Modi, MD

美国Memorial Sloan Kettering癌症中心

北京时间7月9日上午九点

世易医健“ASCO Direct China #26 webinar: 

转移性乳腺癌临床进展”的美方主席

据美国Memorial Sloan Kettering癌症中心Shanu Modi教授介绍，Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu)证明了HER-2低表达转移性乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)具有统计学意义的益处，达到了3期DESTINY-Breast04试验(NCT03734029)的主要终点，并改变了该患者人群的治疗标准。这项改变实践的研究数据在2022年ASCO年会上公布，并发表在《新英格兰医学杂志》上。

共有557例患者入组试验，并按2:1的比例随机接受trastuzumab deruxtecan或医生选择的化疗。在激素受体阳性、HER-2低表达晚期乳腺癌患者中，trastuzumab deruxtecan组的中位PFS为10.1个月(95%CI，9.5-11.5)，而化疗组为5.4个月(95%CI，4.4-7.1)（风险比HR，0.51；95%CI，0.40-0.64；P<0.001）。在该人群中，trastuzumab deruxtecan组和化疗组患者的中位总生存期(OS)分别为23.9个月(95%CI，20.8-24.8)和17.5个月(95%CI，15.2-22.4)(HR，0.64；95%CI，0.40-0.86；P=0.003)。

在接受试验治疗的所有患者中，无论激素受体状态如何，trastuzumab deruxtecan组和化疗组的中位PFS分别为9.9个月(95%CI，9.0-11.3)和5.1个月(95%CI，4.2-6.8)(HR，0.50；95%CI，0.40-0.63；P<0.001)。trastuzumab deruxtecan组的总体中位OS为23.4个月(95%CI，20.0-24.8)，而对照组为16.8个月(95%CI，14.5-20.0)(HR，0.64；95%CI，0.49-0.84；P=0.001)。

Modi说：“DESTINY-Breast04数据将HER-2低表达疾病患者确定为目标人群，这些数据将使我们重新思考HER-2阴性乳腺癌类别中的这个亚组。上述结果仅见于trastuzumab deruxtecan。这是我们对这一患者人群的新标准治疗。令人兴奋的是，我们现在已经能够将HER-2靶向治疗转化为更广泛的表达HER-2的乳腺癌患者群体。”

Modi在接受OncLive®采访时，讨论了3期DESTINY-Breast04试验的疗效结果以及对HER-2低转移性乳腺癌患者的意义。

OncLive®：您能谈谈DESTINY-Breast04试验的背景吗？

Modi：DESTINY-Breast04试验是一项重要研究。这是trastuzumab deruxtecan用于HER-2低表达转移性乳腺癌患者的首项随机试验。在这项研究中，我们专门招募了HER-2低表达转移性乳腺癌患者，我们将其定义为免疫组化评分为1+ 或2+，而无基因扩增的癌症。

这些患者既往接受过至少1线但不超过2线化疗。对于激素受体阳性的肿瘤患者，需要接受至少1线内分泌治疗，且为内分泌难治性疾病。

本试验中所有患者均以2:1的比例随机分组。trastuzumab deruxtecan组患者接受批准的trastuzumab deruxtecan标准剂量[5.4 mg/kg]。在对照组中，患者接受医生选择的化疗，其中包括几种常用的化疗药物，如吉西他滨、卡培他滨、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇[Abraxane]和艾日布林。

研究的主要终点是观察PFS。我们使用分层检验专门观察了HR阳性乳腺癌患者。如果该结果为阳性，我们继续观察整个研究人群的PFS。同样地，我们从评估激素受体阳性疾病患者的OS开始，然后评估所有研究患者。

到目前为止，在DESTINY-Breast04中观察到了哪些疗效？

我们从这项试验中获得了一些令人兴奋的疗效结果。从主要终点PFS开始，我们观察到激素受体阳性乳腺癌患者的HR为0.5，然后允许我们观察所有研究患者的PFS。所有试验患者的PFS[HR]为0.5，具有统计学显著性，P值小于0.001。

这意味着中位PFS从约5个月[对照组]改善至约10个月[trastuzumab deruxtecan组]，这对于晚期疾病患者而言，是显著且重要的结果。

关键次要终点之一是OS。我们在研究的激素受体阳性亚组和总体患者中观察到相似的结果。HR为0.64，具有统计学显著性，这导致trastuzumab deruxtecan组的中位OS从约17个月[对照组]延长至约24个月。

这是令人信服的疗效数据。在晚期的乳腺癌患者中观察到生存优势并不常见。这些对我们的患者来说，是令人兴奋的结果。

是否有任何与trastuzumab deruxtecan相关的显著毒性？

Trastuzumab deruxtecan的重要毒性之一是肺毒性，我们正在对其进行密切监测。在本试验中，我们观察到肺毒性的总体发生率为12%，大多数肺毒性为低度和可逆的。但本试验中有3例死亡归因于肺毒性，发生率为0.8%。这是一个提醒，这是临床医生在治疗患者时必须密切关注的毒性。重要的是要做好干预准备并迅速采取行动，尽量减少潜在的严重后果。

本研究将采取哪些后续研究？

在短期内，我们的目标是进行DESTINY-Breast04的一些亚组分析，包括患者报告的结局，这很重要。我们希望在今年晚些时候公布。我们还计划对收集的组织进行更多的相关研究，包括患者的基线组织，这是一个重要资源。我们希望了解trastuzumab deruxtecan如何发挥作用背后的更多知识，以及谁是可能的最佳目标人群。

这些正在进行的trastuzumab deruxtecan HER-2低表达研究很重要，包括3期DESTINY-Breast06研究[NCT04494425]。我们再次观察了激素受体阳性、HER-2低表达的晚期癌症人群，这些患者更多为初治患者，包括既往未接受过化疗的患者。

DESTINY-Breast06还包括HER-2超低表达乳腺癌患者亚组，我们将尝试定义HER-2低表达人群的下限。这是一项令人兴奋的试验，已经在招募患者。

学者对将trastuzumab deruxtecan推广至高风险、早期疾病患者产生了极大兴趣。trastuzumab deruxtecan用于这组患者中将会产生更多令人兴奋的信息。

Trastuzumab deruxtecan的出现对乳腺癌治疗格局意味着什么？

这些数据令人兴奋，但在许多方面，这些数据不仅仅是关于这种药物和乳腺癌。我们正在进入一个癌症治疗取得令人兴奋进展的时代，对未来充满无限的期待。

帕博利珠单抗/化疗±贝伐珠单抗有可能成为转移性宫颈癌的新治疗标准

Nicoletta Colombo, MD, PhD

意大利米兰比科卡大学

根据意大利米兰比科卡大学Nicoletta Colombo博士的研究，在化疗基础上加用帕博利珠单抗(Keytruda)±贝伐单抗(Avastin)，可提供有临床意义的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)改善，可能成为持续性、复发性或转移性宫颈癌女性的新标准治疗。

3期KEYNOTE-826试验(NCT03635567)的结果证明，在所有方案规定的主要分析人群中均显示出显著获益，包括PD-L1联合阳性评分(CPS)大于1的患者、所有受试者，和CPS大于10的患者。研究药物在所有方案规定的亚组中观察到的获益一致，包括联合或不联合贝伐珠单抗亚组。然而，加用帕博利珠单抗与较高的总缓解率(ORR)相关。

“这些结果提供了足够的数据来改变远期复发，或转移性宫颈癌患者的治疗标准，” Colombo说。“我确实认为该方案应被视为该人群的新标准治疗。”

根据2022年4月KEYNOTE-826的数据，欧盟委员会批准帕博利珠单抗加化疗联合或不联合贝伐珠单抗用于该患者人群

Colombo在接受OncLive®采访时，讨论了KEYNOTE-826的实践变化数据以及帕博利珠单抗加化疗联合或不联合贝伐珠单抗方案的进一步研究。

OncLive®：您能谈谈本试验的基本原理吗？

Colombo：宫颈癌每年有超过60万新发病例和超过30万死亡病例。如果早期疾病的治疗是手术±放疗，对于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者存在高度未满足的需求。这就是KEYNOTE-826的研究原因，即证明帕博利珠单抗+化疗与安慰剂+化疗相比，治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的疗效。

研究中使用了哪些方法？

这是一项前瞻性、随机、3期、双盲和安慰剂对照研究。我们将617例持续性、复发性或转移性疾病患者随机分配至接受帕博利珠单抗200 mg每3周一次治疗长达35个周期，或相应的安慰剂治疗。帕博利珠单抗联合与以紫杉醇为基础的标准化疗，联合顺铂或卡铂。此外，患者可根据研究者的判断接受贝伐珠单抗。入组时间为2018年11月至2020年1月。根据患者是否使用贝伐珠单抗、其PD-L1表达、开始时转移性疾病的诊断或疾病复发和持续对患者进行分层。

研究的关键要点是什么？

这是首次证明PD-1抑制剂联合化疗提高宫颈癌疗效的研究。事实上，我们有这个非常重要的数据，因为帕博利珠单抗加化疗±贝伐珠单抗，对这些患者表现出有临床意义的生存获益。我们根据PD-L1表达分析了3个人群。首先是PD-L1 CPS为1或以上的人群，然后分析了所有患者人群或意向治疗人群，最后是PD-L1 CPS为10或以上的人群。

本研究表明，在所有方案规定的人群或所有主要分析人群中，PFS和OS均有所改善。此外，方案显示ORR和缓解持续时间改善。加用帕博利珠单抗可使PD-L1 CPS≥1人群的疾病进展风险降低38%，全患者人群降低35%，CPS≥10人群降低42%。与标准治疗相比，死亡风险分别降低了36%、33%和39%。

所有患者人群（帕博利珠单抗+化疗联合或不联合贝伐珠单抗组）的中位OS为24.4个月，而对照组仅为16.4个月。如果我们观察PD-L1评分为1或以上的人群，我们发现未达到中位OS，如PD-L1 CPS为10或以上的患者人群。对照组表现相似，中位OS分别为16.3个月和16.5个月。此外，我们还发现了ORR和DOR的改善。

总体而言，治疗耐受良好。最常见的≥3级不良反应为贫血和中性粒细胞减少，但与标准治疗相比，帕博利珠单抗组中这些3级不良反应的发生率均未升高。

展望未来，该方案的下一步研究是什么？

目前正在另一项3期试验KEYNOTE-A18/ENGOT-cx11/GOG-3047[NCT04221945]中评估帕博利珠单抗在更早期的治疗格局中改善预后的潜力，这是一项在高风险、局部晚期宫颈癌患者中进行的化放疗联合或不联合帕博利珠单抗同步和维持治疗的研究。

免疫治疗或PD-1抑制剂作为单药治疗在该人群中有效。现在我们获得的信息是，与标准治疗相比，抗PD-1和化疗联合治疗可能改善OS和PFS。这些方案代表了持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的新标准治疗，这些结果正在改变实践。

记者Maggie Tibbitt

帕博利珠单抗延长PD-L1 TPS≥90%的NSCLC患者的生存期

Biagio Ricciuti, MD

美国Dana-Farber癌症研究所

根据随访3年的分析结果，一线帕博利珠单抗(Keytruda)治疗EGFR或ALK野生型非小细胞肺癌(NSCLC)和肿瘤比例评分(TPS)至少为90%的患者，与TPS为50%-89%的患者相比，改善了长期生存期。

TPS≥90%组的中位无进展生存期为6.3个月(95%CI，4.9-10.8)，TPS为50%-89%组为4.7个月(95%CI，3.8-6.1)（HR，0.69；95%CI，0.55-0.86；P<0.001）。TPS≥90%组的中位总生存期为29.0个月(95%CI，21.0-45.3)，TPS为50%-89%组为17.8个月(95%CI，15.3-20.9)（HR，0.40；95%CI，0.33-0.50；P<0.0001）。

PD-L1 TPS为50%-89%的患者的客观缓解率为32.0%，PD-L1 TPS为90%或以上的患者为47.9%（P<0.001）。

值得注意的是，基因突变富集分析显示，与PD-L1 TPS ≥90%的肿瘤相比，PD-L1 TPS为50%-89%的肿瘤中某些基因组改变显著增加。TPS 50%～89%组FBXW7、STK11、KEAP1、CTNNB1突变多见。此外，TPS或90%或以上的患者具有较高的肿瘤浸润T细胞比例，包括CD8阳性(P=0.04)和CD8阳性/PD-1阳性(P=0.02)细胞。

“从这个比较中，我们了解到之前已被证明与免疫治疗耐药相关的基因，如STK11、KEAP1、FBXW7等突变，在PD-L1表达为50%到89%的肿瘤中比90%到100%的肿瘤更常见，” 主要研究者、美国Dana-Farber癌症研究所Lowe胸部肿瘤中心的Biagio Ricciuti博士说，“总的来说，研究结果表明这些PD-L1表达非常高的肿瘤可能具有独特的免疫表型特征，此外还有生物标志物本身，并且可能继续解释为什么这些患者从免疫治疗中获益。”

入组接受一线帕博利珠单抗单药治疗晚期NSCLC的PD-L1 TPS≥50%的患者，并分层至PD-L1 TPS 50%-89%组(n=284)或PD-L1 TPS≥90%组(n=169)。50%-89%组的中位年龄为69岁（35-93岁），90%或以上组为70岁（30-88岁），51.1%vs 58.0%的患者为女性，90.9%vs 94.7%为当前或既往吸烟者。在TPS 50%-89%vs TPS 90%组中观察到的致癌驱动突变分别为KRAS 30.3% vs 36.1%、BRAF 4.2% vs 3.5%和MET 1.7% vs 4.7%。两组中接近1/4的患者(37.7% vs 38.5%)未发现任何突变。

记者Ariana Pelosci

Dr. Vaishampayan谈RCC中PROBE试验的原理

美国密歇根大学罗格尔癌症中心Ulka Nitin Vaishampayan博士讨论了晚期肾细胞癌(RCC)3期PROBE试验(NCT04510597)的原理。

PROBE试验是一项开放标签研究，将评价转移性RCC患者接受标准免疫治疗为基础的联合或不联合肾切除术的疗效。PROBE试验建立在3期CARMENA试验(NCT00930033)的基础上，检测了在标准治疗的基础上增加肾细胞减灭术是否会影响转移性RCC患者的预后。PROBE的设计是因为在CARMENA中评估的治疗不再是转移性肾癌的标准治疗。

CARMENA试验评估了舒尼替尼（索坦）治疗，显示了在舒尼替尼基础上加用肾细胞减灭术不劣于舒尼替尼单药治疗。Vaishampayan总结说，在转移性肾癌的新治疗模式中，PROBE试验正在质疑肾细胞减灭术是否会影响总生存结果。

Dr. Blay谈软组织肉瘤当前的治疗挑战

法国克劳德·伯纳德里昂大学医学院的Jean-Yves Blay教授讨论了目前软组织肉瘤的治疗挑战。

在法国，所有软组织肉瘤的诊断都要经过病理学家的审查和确认，这种做法已经实施了约10年。每个诊断还会在需要时接受手术审查和基因组检测。

软组织肉瘤的主要挑战仍然是转诊患者对其疾病进行早期管理，这不是强制性的。尽管这些患者的治疗质量有所提高，但首次治疗前在转诊中心就诊的患者比例在55%左右。Blay总结道，这55%的患者往往比那些没有被转诊的患者有更好的结局，必须做更多的工作来使更多的患者获益。

本文首发：世易医健(eChinaHealth)

合作媒体:YY同学的Wonderland

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