ESMO: 余科达教授解读PHILA研究

• 摘要编号：LBA19
• 研究题目：Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (PHILA): A randomized phase III trial.
• 公布时间：2022年9月10日

研究背景

　　2021年，英国《柳叶刀》肿瘤学分册发表的三期临床研究PHOEBE已经证实卡培他滨＋吡咯替尼（HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶不可逆抑制剂）二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌具有良好的抗肿瘤效果。

　　在探索HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗标准方案的过程中，H0648g和M77001等早期关键研究率先奠定了曲妥珠单抗＋紫杉类方案的基石地位；此后，不同方案对其发起挑战。MA.31研究拉帕替尼试图冲击曲妥珠单抗的地位，但折戟沉沙；CLEOPATRA研究曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛后来居上，较曲妥珠单抗＋多西他赛更具优势，成为当前HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗标准方案。曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛方案与曲妥珠单抗＋多西他赛方案相比，中位无进展生存延长6个月（18.5个月比12.4个月，风险比：0.62，95%置信区间：0.51～0.75）；长期随访后的总生存也有获益。随后，MARIANNE研究恩美曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗方案也试图寻找其一线治疗价值，无奈仅证明其不劣效于（而非优效于）曲妥珠单抗＋紫杉类方案。

　　由此，PHILA研究的吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛一线治疗方案，继续向经典的曲妥珠单抗＋多西他赛一线治疗方案发起冲击。

研究方法

　　PHILA研究于2019年4月启动，全国共40家中心入组590例HER2阳性晚期乳腺癌初治患者，按照1∶1的比例随机分组（研究组297例、对照组293例，其中曲妥珠单抗经治患者分别为46例、42例）。主要研究终点为研究者评定的无进展生存，次要研究终点包括独立评审委员会评定的无进展生存、总生存、客观缓解率、临床获益率、缓解持续时间和安全性。

研究结果

　　2019年5月至2022年1月，来自40个中心的590例符合入组条件患者被随机分配并接受治疗（297例患者接受吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛治疗，293例患者接受曲妥珠单抗＋多西他赛治疗）。

　　按照预设，本次报告的是中期分析而非最终分析。截至2022年5月25日，吡咯替尼组与对照组相比：

• 中位随访时间：15.8个月比14.9个月
• 研究者评定的中位无进展生存：24.3个月比10.4个月（95%置信区间：19.1～33.0、9.3～12.3；风险比：0.41，95%置信区间：0.32～0.53，P＜0.0001）
• 独立评审委员会评定的中位无进展生存：33.3个月比10.4个月（风险比：0.35，95%置信区间：0.27～0.46）

　　值得注意的是，无论曲妥珠单抗是否经治，吡咯替尼都能提高无进展生存获益，在数据上似乎经治组的疗效更加出色。吡咯替尼组与对照组相比：

• 经治患者：中位无进展生存未达到比9.3个月（风险比：0.23，95%置信区间：0.12～0.46）
• 未经治者：中位无进展生存21.9个月比10.4个月（风险比：0.45，95%置信区间：0.34～0.54）

　　其他亚组基本都呈现吡咯替尼联合组具有更好的疗效，但是由于未报道交互作用检验P值，笔者无法判断哪个亚组更具显著性获益。

　　安全性方面，吡咯替尼组与对照组相比，治疗相关不良事件发生率：

• ≥3级中性粒细胞减少：62.6%比65.2%
• ≥3级白细胞减少：53.2%比50.9%
• ≥3级腹泻：46.5%比3.1%
• 严重治疗相关不良事件：24.9%比6.1%
• 治疗相关死亡：0比0.3%

新见点评

　　以曲妥珠单抗为代表的抗HER2药物应用于临床后，极大地改善了HER2阳性乳腺癌患者的转归，对提升临床治愈率和延长患者生存起到了巨大作用。在经典的CLEOPATRA研究中，曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗双靶向药物联合多西他赛方案成功挑战了曲妥珠单抗联合多西他赛的对照方案，无进展生存显著延长6个月，确立了其一线标准治疗地位。此次PHILA研究，采用大分子与小分子联合方案，理论上：大分子曲妥珠单抗与HER2细胞膜外结构域结合；小分子酪氨酸激酶抑制剂扩散穿过细胞膜与HER家族膜内结构域结合，两者里应外合，内外协同。机制互补的理论优越性，在临床数据中也得到复现和证实。笔者从提出和回答如下3个关键问题来解读PHILA研究：

　　一、吡咯替尼联合方案将改变HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的临床格局吗？

　　我的回答是肯定的。一方面是基于PHILA研究数据的出色表现，吡咯替尼联合组研究者评定的中位无进展生存为24.3个月，显著优于曲妥珠单抗＋多西他赛对照组的10.4个月，是目前已经报道的HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗无进展生存最长的。绝对差异长达14个月，在数字上似乎优于CLEOPATRA研究曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛长于曲妥珠单抗＋多西他赛对照组的6个月。虽然不同研究无法直接比较，但是从风险比的数据上也可见一斑，吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛的风险比为0.41，曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛的风险比约0.62，前者具备数字上优势。另一方面，不同临床研究数据之间也是互相印证的，PHILA不是唯一的优效验证研究，无论是二线及更后线治疗的PHOEBE和PHENIX，还是新辅助治疗领域的PHEDRA、NeoATP、PANPHILA等，都显示吡咯替尼对HER2阳性乳腺癌的稳健疗效。

　　当然，目前报道的PHILA研究结果并不完美首先是随访时间不够，试验组中位随访不足16个月，而中位无进展生存是24个月，想要拿到非常扎实的无进展生存数据，应该需要至少半数患者的随访时间达到中位无进展生存的时间长度（即24个月）；其次，本次报道是中期分析而非最终分析，中期分析对P值要求非常高，可惜报告并未提供统计学预设和P值（中期分析不太可能以P=0.05作为统计学显著差异标准），我无法判断当下的P值是否符合期待；还有，本研究的研究者评定终点与独立评审委员会评定终点的无进展生存数据相差9个月（24个月比33个月），这种巨大的差异体现出评定者或评审中心之间的不稳定性，未来也值得分析研究者评定与独立评审委员会评定不吻合的病例，了解不吻合的原因。

　　二、吡咯替尼联合方案能成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的新标准吗？

　　我的回答是：不能。PHILA研究成功挑战了曲妥珠单抗＋多西他赛方案，却没有完全撼动曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛的一线地位。要完成这种挑战，是非常严谨的，必须设立一项头对头比较临床研究，试验组是吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛，而对照组是曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛方案。鉴于临床研究本身的时间周期、实施精力和经济耗费，以及吡咯替尼在新辅助和辅助治疗领域的布局，我们似乎很难看到这种严谨设计的研究结果了。因此，吡咯替尼联合方案为HER2阳性晚期乳腺癌提供了一线治疗新选择，甚至可能是一种更优解；但是曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛的一线主流地位依然存在，其他方案无法全面僭越。未来一线治疗的DESTINY-Breast09研究（德曲妥珠单抗±帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛）的设计和结果，才可能真正挑战曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛的一线治疗地位。

　　那么，我们到底如何遴选更能从吡咯替尼联合方案获益的患者呢？目前我们无法给出标准答案，但是可以大致提点一二：①在辅助或新辅助治疗阶段用曲妥珠单抗等这些大分子抗体药物后迅速进展的患者，这类患者在PHILA亚组是倾向具有更好疗效的；②预判脑等中枢神经系统转移风险较高的的患者，但是我们尚需建立这类患者的画像；③通过生物分子标记物检测发现大分子抗体药物的耐药可能，如HER2胞外段结合域突变而丧失抗体结合能力、胞内段持续激活性变异（如PTEN丢失或PI3K→AKT通路突变激活）；④不能耐受帕妥珠单抗的患者等。以上这些患者将可能从吡咯替尼这类小分子酪氨酸激酶抑制剂中得到疗效最高化和获益最大化。

　　三、跳脱研究本身，吡咯替尼联合方案对HER2阳性乳腺癌具有超越价值吗？

　　我的回答是，可能有。我们知道，吡咯替尼联合方案使得HER2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存显著延长。从历史角度来看，曲妥珠治疗也曾经让HER2阳性乳腺癌患者生存大大延长，改变了这一疾病的生存格局，但是曲妥珠治疗却凸显了一个现象：曲妥珠单抗与脑转移相关。这其实是一个误解，因为在没有曲妥珠单抗的时代，HER2阳性乳腺癌患者生存期很短，很多患者在进展为脑转移之前就离世了；而曲妥珠单抗大大延长了患者生命，由于曲妥珠单抗本身的机制缺陷，无法透过血脑屏障。所以，生存期大大延长的HER2阳性乳腺癌患者，易被观察到脑转移的发生，因为身体其他部位的转移灶被曲妥珠单抗解决了。因此，很多患者将HER2阳性乳腺癌与脑转移关联起来，引起了恐慌，HER2阳性乳腺癌也承担了易于脑转移的恶名。

　　而随着吡咯替尼联合方案的引入，将大大降低潜在的脑转移风险，这一点已经被吡咯替尼治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的PERMEATE研究证实。换而言之，随着辅助治疗领域奈拉替尼和晚期治疗领域吡咯替尼的大范围覆盖，那些HER2阳性乳腺癌患者既能活得越来越久，也能远离脑转移的威胁。HER2阳性乳腺癌将最终与脑转移这一恶名脱钩。我深信，经过酪氨酸激酶抑制剂在早期和晚期领域几年的用药，在真实世界，我们将观察到HER2阳性乳腺癌与后续脑转移发生的关联更低。吡咯替尼等酪氨酸激酶抑制剂的使用，将重塑对HER2阳性乳腺癌生物学和流行病学的认知。