重磅！吡咯替尼“良心”赠药方案患者用药费用减半！

乳腺癌是一种异质性很强的疾病，PR、ER、HER2三种不同的分型对应了不同的治疗药物与方式。在这三种分型中，HER2的突变往往意味着较高的复发转移风险，对HER2的药物开发，是控制乳腺癌至关重要的一步。

对于预后差的HER2阳性乳腺癌，1998年曲妥珠单抗的出现，极大程度降低了死亡率和复发风险，也奠定了抗HER2治疗对于HER2阳性乳腺癌的重要地位。时隔多年，国产HER2靶药吡咯替尼正式上市，效果显著，用在赫赛汀初治、经治均可，打开国产乳腺癌的市场。除此，作为HER2靶点，吡咯替尼也可在肺癌HER2突变中发挥作用，助力肺癌患者治疗。

一

吡咯替尼

吡咯替尼是首个由中国自主研发的1.1类EGFR/Her2抑制剂，其机制是泛-ErbB受体的、小分子、不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶点包括HER2、EGFR和HER4。吡咯替尼与EGFR、HER2和HER4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合，阻止同/异源二聚体形成，不可逆的抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长。

二

吡咯替尼获批上市之路

2017年美国圣安东尼奥乳腺癌大会报道了吡咯替尼联合卡培他滨方案对比拉帕替尼联合卡培他滨方案治疗HER2阳性转移性乳腺癌的Ⅱ期研究结果。具体试验内容看一下：

试验设计：基于Ib期研究的疗效和安全性，II期研究迅速开展，评估吡咯替尼联合卡培他滨方案对比拉帕替尼联合卡培他滨方案治疗HER2阳性转移性乳腺癌的有效性和安全性。入组了128例HER2阳性晚期乳腺癌患者，入组要求：HER2阳性的乳腺癌患者（IHC +++ 或IHC ++/FISH阳性）；既往经蒽环类和紫杉类药物治疗失败（包括辅助治疗和复发转移的治疗）；复发/转移后化疗不超过2线

试验结果：吡咯替尼组对比拉帕替尼组可以显著提高患者的ORR：78.5% vs 57.1%; 进一步分析两组患者的PFS，结果显示吡咯替尼组的mPFS为18.1个月，显著优于拉帕替尼组的7.0个月，p＜0.0001有统计学意义。

亚组分析显示：

（1）在既往用过曲妥珠单抗亚组，吡咯替尼组mPFS显著优于拉帕替尼组（未达到vs 7.1月，p=0.0031）；

（2）在既往未用过曲妥珠单抗亚组，吡咯替尼组mPFS亦显著优于拉帕替尼组（18.1月vs 5.6月，p=0.0013）。提示吡咯替尼的抗肿瘤效果与既往是否用过曲妥珠单抗无关。

不良反应：

腹泻是吡咯替尼临床试验中观察到的最常见的不良反应。II期研究中吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗的腹泻发生率为96.9%，主要以1~2级为主，15.4%的患者发生了3级腹泻，未报告4级及以上腹泻。

基于 II 期临床试验获得的疗效和安全性数据,2018.8.14 国家药品监督管理总局正式批准吡咯替尼用于HER2阳性的晚期乳腺癌治疗。临床用药适应症为：联合卡培他滨，适用于治疗表皮生长因子受体 2（HER2）阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用本品前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。

三

吡咯替尼市场价格及优惠政策

每当新药的批准上市，价格都是我们广大患者最关心且最担心的问题，据了解，目前吡咯替尼在国内的售价是：

160mg*28片：9960元/盒；

80mg*14片：3560元/盒。

按照每位患者400mg/天计算，一个月大概需要2.5万RMB，对于我们普通家庭来说还是价格不菲。

2018年10月12日，上海梅赛德斯奔驰文化中心举办了吡咯替尼上市会，振奋人心的消息是，大会公布了吡咯替尼的赠药方案：3+3，即患者自费三个月的药物，符合条件之后，可以获得接下来三个月的慈善援助。同时，为了进一步福利家境贫困的患者，恒瑞医药与北京乳腺病防治学会设立了关爱基金，每年为100位符合吡咯替尼适应症且经济贫困的患者免费提供吡咯替尼，直至患者疾病进展。

四

吡咯替尼优势

吡咯替尼得到国内患者朋友如此的期待，最重要的在于其不输既往HER2靶药的疗效。

1.吡咯替尼对比曲妥珠单抗

吡咯替尼可直接作用于HER2通路的酪氨酸激酶区，全面阻断包括曲妥珠单抗无法阻断的HER2异源二聚体在内的所有二聚体下游通路；

2. 吡咯替尼对比拉帕替尼

吡咯替尼靶点更全面，且对靶点造成不可逆抑制；

3. 吡咯替尼对比来那替尼

吡咯替尼生物利用度更高，安全性更好。

五

其他临床研究

1、吡咯替尼单药治疗晚期HER2阳性乳腺癌数据

2017年5月，吡咯替尼用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的I期研究结果在全球顶级期刊《JCO》杂志（影响因子：24.008）首次全文发表，开创了中国自主研发抗肿瘤药物仅仅凭借I期研究就登上全球顶级期刊的先河。

试验设计：吡咯替尼单药治疗晚期乳腺癌Ⅰb期临床研究旨在确定最大耐受剂量（MTD），评估药代动力学和初步疗效。研究共入组了38例既往未接受过小分子抗HER2 TKIs类药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌女性患者，多数患者既往接受过多线治疗，50%的患者在晚期阶段接受过3线或以上的化疗。

试验结果：初步的研究结果显示出吡咯替尼显著的抗肿瘤疗效，总体人群的有效率为50%，其中400mg剂量组的有效率为87.5%，临床获益率（CBR）为61.1%，疾病控制率为80.5%。患者接受吡咯替尼治疗的中位无进展生存期为35.43周。

2、吡咯替尼治疗HER2肺癌

试验设计：评估吡咯替尼对HER2+的非小细胞肺癌患者的安全性和有效性的单臂试验，患者每日口服一次320mg/400mg的吡咯替尼，主要研究终点为ORR，次要研究终点为PFS，OS，安全性。

患者基线特征：试验共入组11例her2阳性的晚期非小细胞肺癌患者，平均年龄为58岁，6例患者男性，4例患者有吸烟史，所有患者病理确诊为肺腺癌，所有患者都未接受吡咯替尼作为一线治疗药物。9例患者明确具体的外显子位点突变，7例患者检测出20号外显子776YVMA 突变，1例患者检测出20号外显子770AYVM突变，1例患者检测出2326G>ATTT。

试验结果：54.5%的患者PR,27.3%的患者SD,18.2%的患者PD。1例阿法替尼经治的患者对吡咯替尼敏感，5例患者继续进行治疗且中位PFS为6.2个月。

不良反应：4例患者发生Ⅰ/Ⅱ级腹泻，2例患者发生Ⅱ级疲乏，2例患者出现Ⅰ级皮疹，1例患者出现呼吸困难。

3、III期在研试验：

鉴于Ⅰ期、Ⅱ期出色的研究结果，恒瑞公司继续开展一项吡咯替尼与赫赛汀、多西他赛三药联合用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的III 期试验，将乳腺癌治疗范围进一步拓展。

六

乳腺癌抗HER2药物

1. 曲妥珠单抗（赫赛汀，Trastuzumab）

由美国基因泰克公司研发，是最早获批的一线HER2靶向药（单药ORR达15%-26%），主要通过特异地与 HER2 结合,抑制其自身磷酸化活性, 阻止HER2 的内化, 并可有效抑制肿瘤细胞的增殖。数十年来临床应用发现曲妥珠单抗能够显著改善乳腺癌患者的无复发生存期（PFS），但会受到新生和获得性耐受、血脑屏障的局限。为了防止产生耐药，临床多采用联药方案，如联合帕妥珠单抗、紫杉醇等。在目前的HER2阳性乳腺癌的临床治疗中，以曲妥珠单抗联合化疗成为标准治疗。

获批适应症（1998年获批）：

A. 以下三种情况，作为HER2过表达乳腺癌的维持治疗

①在阿霉素、环磷酰胺及紫杉醇/多西紫杉醇治疗基础上使用

②在多西他赛+卡铂治疗基础上使用

③多模式蒽环类药物治疗后的单药使用

B. 转移性乳腺癌的一线治疗可用于以下情况

④联合多西他赛治疗HER2过表达转移性乳腺癌

⑤单药治疗HER2高表达，且转移病灶经≥1个化疗方案的乳腺癌患者

不良反应：

首次注射出现寒战、发热; 与蒽环霉素联合治疗时心脏毒性较大。

2. 拉帕替尼（Lapatinib）

是由英国葛兰素史克公司研发的口服药，通过抑制EFDR和2HER2的下游效应子 MAPK 和AKT 的激活, 降低细胞信号传导通路中信号过多的现象, 加速肿瘤细胞凋亡, 协同抑制细胞生长。药物可透过血脑屏障。在卡培他滨化疗的基础上，同时联合使用Lapatinib，能够进一步提高病人的治疗效果，减少脑转移的发生，而副作用并没有增加。拉帕替尼与曲妥珠单抗联用可延长总生存期（OS） 4.5 个月及无进展生存期（PFS）3.9 周。拉帕替尼联合卡培他滨方案在上世纪一度成为二线首选，且因口服用药，患者更为倾心。

获批适应症（2007年获批）：

①联合卡培他滨用于接受过蒽环类、紫杉烷、曲妥珠单抗先前治疗的HER2过表达晚期或转移性乳腺癌患者。

②联合来曲唑治疗HR阳性、HER2过表达的绝经后转移性乳腺癌患者。

不良反应：

恶心, 腹泻, 口腔炎和消化不良, 心脏毒性可逆。

3. 帕妥珠单抗（Pertuzumab）

由美国基因泰克公司研发的一种HER2/neu受体拮抗剂, 与曲妥珠单抗和多西他赛联用, 通过结合 HER2,阻滞 HER2 与其他 HER 受体的杂二聚, 从而减缓肿瘤的生长。本药联合赫赛汀及化疗，可使OS延长15.7个月（相比于单用赫赛汀+化疗），死亡风险降低 32%！曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗成为国际最高效的一线方案。

获批适应症（2012年获批）：

①联合赫赛汀和紫杉醇，用于HER2阳性并且没有接受过抗HER2治疗或化疗的转移性乳腺癌患者

②联合赫赛汀和化疗作为HER2阳性、有高复发风险的早期乳腺癌患者的术后辅助疗法

③联合赫赛汀和化疗，用于HER2阳性的局部晚期、炎症或早期乳腺癌（直径大于2厘米或淋巴结阳性）患者的新辅助治疗

不良反应：

腹泻, 脱发, 白细胞减少, 恶心, 乏力, 皮疹，神经损伤。

4. T-DM1（trastuzumab emtansine）

曲妥珠单抗及细胞毒药物（DM1）通过连接子琥珀酰亚胺酯偶联而成。由基因泰克公司研发，可以特异性地将强效抗微管药物 DM1 释放至 HER2 过表达的肿瘤细胞内，具有靶向性和细胞毒杀伤双重抗肿瘤作用。对比使用曲妥珠单抗+紫杉醇的一线治疗，TDM1单药能使患者获得更长的无进展生存期（4.9个月），且具有更好的安全性。目前是HER2+药物的首选方案。

获批适应症（2013年获批）：

单药用于既往接受过曲妥珠单抗和一种紫衫烷类（分开或联合均可）治疗的HER2-阳性转移乳癌患者。患者必须满足以下任一条件：①转移病灶经过先前治疗；②维持治疗≤6个月出现进展。

不良反应：

血小板减少, 中性粒细胞减少, 腹泻, 脱发, 外周性水肿。

5. 来那替尼（Neratinib）

由美国Puma Biotech公司研发的口服药，被FDA首批的“强化辅助治疗”用药，作用于HER1,2,4靶点, 是一种不可逆的泛 ErbB –TKI。具有很高的抗肿瘤活性，能延长HER2阳性乳腺癌患者无疾病进展存活期，降低癌症复发的风险，且不会增加长期毒性的风险。本药联合赫赛汀治疗的ORR达27%，比赫赛汀单药效果佳。本药作为维持治疗可使患者的复发风险降低34%（中国的复发风险降低40%）。该药也是HER2战场的一批黑马。

获批适应症（2017年获批）：

曲妥珠单抗维持治疗后的早期HER2阳性乳腺癌的延长辅助治疗。

不良反应：

恶心, 乏力, 呕吐, 腹痛。