胡夕春教授：三阴性乳腺癌高效化疗方案最佳拍档是什么？丨SIBCS

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中「最毒、最难治」的类型之一，恶性度高，缺乏有效的治疗靶点，预后差。

虽然近年来免疫治疗、抗血管生成靶向治疗、PARP 抑制剂、抗体偶联药物（ADCs）等在 TNBC 中取得了较好疗效，但生存获益远远不够，特别是当这些靶向治疗失败后，化疗仍是晚期转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）治疗的重要基石，具有不可替代的作用。

胡夕春教授在 10 月 28~30 日举办的第十七届全国乳腺癌会议（CBCC）暨第十七届上海国际乳腺癌论坛（SIBCS）上，结合乳腺癌化疗药物发展史、阐述了顺铂「老药新用」、最佳拍档顺铂 + 白蛋白紫杉醇、卡铂「靶向化疗」、GP 联合免疫治疗、阿帕替尼 + 长春瑞滨……等一系列 TNBC 患者高效化疗方案的探索成果，为 TNBC 这一「最毒」的乳腺癌开拓了研究方向。

乳腺癌化疗药物发展史

自上世纪九十年代紫杉类药物获批上市以来，在乳腺癌领域得到广泛应用、一度改善 mTNBC 生存结局。目前 mTNBC 的一线治疗仍以蒽环或紫杉类药物为基础的单药或联合化疗方案为主，铂类药物虽有应用，但其在复发或转移性乳腺癌的治疗地位远不及其在肺癌、结直肠癌等中的应用。

此外，虽然近两年也有新药艾立布林、优替帝获批用于乳腺癌，但总体来说乳腺癌领域没有太多新药供临床使用。如何在现有获批药物中探索最佳联合治疗方案？如何最大限度提高生存获益、降低毒副作用？是值得积极探索的一个方向。

CBCSG006：顺铂「老药新用」再创佳绩

2015 年，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和张剑教授在 Lancet Oncology 发表了一项非盲、随机对照、混合设计的Ⅲ期临床研究（CBCSG006），明确了含铂化疗方案在 mTNBC 的重要地位。

该研究共纳入 240 例 mTNBC 初治患者，分别一线给予吉西他滨 ＋ 顺铂（GP）或吉西他滨 ＋ 紫杉醇（GT）方案化疗。结果显示，GP 方案疗效显著优于 GT 方案。其中，GP 和 GT 两组的中位无进展生存（PFS）分别为 7.73 个月和 6.47 个月（HR = 0.692，P = 0.009），客观缓解率（ORR）分别为 67.9% 和 50.4%（P = 0.008）；中位总生存期（OS）分别为 22.40 个月和 18.53 个月（HR = 0.902，P = 0.611）。在安全性方面，两组的不良事件发生率相似。

该研究结果证明了顺铂联合吉西他滨在 mTNBC 中的优越疗效，不仅改变了国内乳腺癌治疗现状，也得到了国际同行的高度认可、收录于德国乳腺癌治疗指南，或可作为 mTNBC 的一线化疗优选。

CBCSG018：顺铂最佳拍档-白蛋白紫杉醇

为进一步探索铂类药物在 TNBC 中的治疗地位以及顺铂联合的最佳方案，胡夕春教授和王碧芸教授团队再次开展了一项对比白蛋白紫杉醇 + 顺铂（GAP）与吉西他滨 + 顺铂（GP）一线治疗 mTNBC 患者疗效的 Ⅲ 期、多中心、随机对照临床研究（CBCSG018）。

该研究纳入 254 例 mTNBC 初治患者，分别一线给予白蛋白紫杉醇+顺铂（GAP）与吉西他滨 + 顺铂（GP）方案化疗。结果显示，GAP 组和 GP 组的中位 PFS 分别为 9.8 个月和 7.4 个月（HR = 0.67，P = 0.004）；两组 ORR 分别为 81.1% 和 56.3%（P < 0.001）、OS 分别为 26.3 个月和 22.9 个月（HR = 0.62，P = 0.01）。

该研究结果显示出 GAP 方案的最佳疗效，取得了目前众多 TNBC 研究中的最长 PFS（9.8 个月），再次证实了铂类药物在 mTNBC 中的重要地位，并为后续探索最佳化疗联合方案指引了方向。该试验的主要研究终点是PFS，数据显示达到了主要研究终点，OS方面两组之间也有显著性差异。

TNT：卡铂「靶向化疗」BRCA1/2 胚系突变

约 5% 的乳腺癌患者携带胚系乳腺癌易感基因（BRCA1/2）突变，这些突变的发生率在 mTNBC 患者中更高、约为 10%。正常情况下 BRCA 基因可通过同源重组修复机制修复由铂类及 PARP 抑制剂引起的 DNA 损伤。所以 BRCA1/2 胚系突变因其丧失同源重组修复、可能表现出对铂类及 PARP 抑制剂敏感。

前期Ⅲ期临床研究 OlympiAD、EMBRACA 分别以及证实了 PARP 抑制剂奥拉帕利、他拉唑帕利在乳腺癌患者中的 PFS 获益，并且在 TNBC 人群中获益最大。

而今Ⅲ期 TNT 研究对比了卡铂与多西他赛在 BRCA1/2 胚系突变 TNBC 患者中的疗效。该研究共纳入 376 例 mTNBC 患者，分别给予单药卡铂或多西他赛治疗。结果显示，在意向性治疗人群中，卡铂疗效并不优于多西他赛，两组 ORR 分别为 31.4% 和 34.0%（P = 0.66），两组间 PFS 及 OS 均无显著差异。

但在 BRCA1/2 胚系突变亚组分析中，具有 BRCA1/2 胚系突变的患者对卡铂的反应明显优于多西他赛，两组 ORR 分别为 68.0% 和 33.3%（P = 0.03），PFS 分别为 6.8 个月和 4.4 个月（P = 0.002）；而不具有 BRCA1/2 胚系突变的患者则无显著差异。

该研究结果显示，对于 BRCA1/2 胚系突变的 TNBC 患者，或可优先选择单药卡铂「靶向化疗」。

经过一系列研究发现，mTNBC 的治疗从无标准治疗到 GP 一线治疗、再到 GAP 一线治疗，取得了突破性进展，但也有少部分约 20% 的患者显示出对 GP/AP 无反应。在当今免疫治疗、PARP 抑制剂、ADCs 药物疗效显著的今天，TNBC 已「有靶可用」。

Ⅲ 期 KEYNOTE-355 研究显示帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合化疗（白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨/卡铂）在一线治疗 PD-L1 阳性 mTNBC 中疗效优于单纯化疗。那么 GP/AP 联合这些免疫治疗的疗效又如何呢？

GP 再探索：联合免疫治疗

乐普生物的抗 PD-1 抗体普特利单抗（Pucotenlimab）目前已在国内获批用于既往接受一线及以上系统治疗失败的微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）实体瘤患者的治疗，主要用于肾癌及黑色素瘤患者。

胡夕春教授和曹君教授团队开展了一项随机、开放、多中心Ⅰb/Ⅱ期临床试验，旨在评估 PD-1 单抗普特利单抗联合吉西他滨 + 顺铂（GP）一线/二线治疗 mTNBC 的有效性和安全性。在 2021 年圣安东尼奥乳腺癌会议上报告了初步结果，有效率达 80.6%，中位 PFS 为 9.0 个月，且无新发不良事件。

此外，进一步的 GP/AP 联合免疫治疗临床试验也在进行中。

NAN：阿帕替尼联合长春瑞滨

胡夕春教授和张剑教授团队领衔的 NAN 试验，是一项前瞻性、开放标签、II 期多中心试验，旨在评估抗血管生成药物阿帕替尼联合长春瑞滨对比长春瑞滨治疗一线/二线治疗失败的 mTNBC 患者中的疗效。

研究结果显示，阿帕替尼联合长春瑞滨组和长春瑞滨单药组的中位 PFS 分别为 3.9 个月、2.0 个月（HR = 1.82，P = 0.026）；两组的中位 OS 分别为 11.5 个月、9.9 个月（HR = 1.01，P = 0.985），ORR 分别为 9.1% 和 6.3%（P = 0.667）。

小结

TNBC 作为「最毒」乳腺癌之一，上市新药较少、治疗手段有限。但从上述一系列研究，我们可以看到，「老药新用」在乳腺癌中取得突破性进展。

如何在现有药物（化疗药物、抗血管生成药物）中探索最佳治疗方案？如何整合新分子分型筛选最适获益人群？如何寻找 PARP 抑制剂或 ADCs 药物耐药后新的治疗方案？都将是未来的重点研究方向。

整理：黄玉庭；排版：景胜杰

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参考文献：

1、Hu XC, Zhang J, Xu BH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus paclitaxel plus gemcitabine as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer（CBCSG006）: a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16（4）:436-446. doi:10.1016/S1470-2045（15）70064-1.

2、Tutt A, Tovey H, Cheang MCU, et al. Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial. Nat Med. 2018;24（5）:628-637. doi:10.1038/s41591-018-0009-7.

3、Wang, B., Sun, T., Zhao, Y. et al. A randomized phase 3 trial of Gemcitabine or Nab-paclitaxel combined with cisPlatin as first-line treatment in patients with metastatic triple-negative breast cancer. Nat Commun 13, 4025（2022）. https://doi.org/10.1038/s41467-022-31704-7.

4、Li, DD., Tao, Zh., Wang, BY. et al. Apatinib plus vinorelbine versus vinorelbine for metastatic triple-negative breast cancer who failed first/second-line treatment: the NAN trial. npj Breast Cancer 8, 110（2022）. https://doi.org/10.1038/s41523-022-00462-6.

5、Carey LA, Loirat D, Punie K, et al. Sacituzumab govitecan as second-line treatment for metastatic triple-negative breast cancer-phase 3 ASCENT study subanalysis. NPJ Breast Cancer. 2022;8（1）:72. Published 2022 Jun 9. doi:10.1038/s41523-022-00439-5.